STING 激动剂是肿瘤免疫治疗里"高开低走"最明显的一个方向。七八年前，当 cGAS-STING 通路被证明能把"冷肿瘤"变成"热肿瘤"时，好几家大药厂都押注了小分子 STING 激动剂。结果单药临床疗效平平：瘤内注射后全身效应太弱，静脉给药又受剂量限制。为什么一条理论上如此关键的先天免疫通路，进了人体就推不动？2026 年 8 月 15 日上线于 Advanced Science 的一篇论文，给了一个代谢层面的解释。肿瘤自己产的乳酸，会直接在 STING 蛋白的一个位点上"盖个戳"，把这个警报器关掉。
cGAS-STING 是细胞感知胞质 DNA 的核心警报系统。DNA 出现在胞质里通常意味着危险，比如病毒感染，或者肿瘤细胞里泄漏的基因组碎片。cGAS 识别后合成第二信使 cGAMP，激活锚定在内质网上的 STING。STING 一旦被激活，要先从内质网经 COPII 囊泡转运到高尔基体，在那里磷酸化 TBK1，再往下激活 IRF3、诱导 I 型干扰素。这条通路的每一步都被研究得很透，可它在肿瘤里为什么常常"点不着"，一直缺一个统一的解释。
乳酸化（lactylation）是 2019 年才被芝加哥大学赵英明团队命名的一种翻译后修饰，最初是在组蛋白上发现的。它的底物正是乳酸，而乳酸恰恰是肿瘤微环境里最不缺的东西。肿瘤细胞靠有氧糖酵解（Warburg 效应）大量产乳酸。乳酸除了供能、酸化环境，还能直接修饰蛋白质，这就把"代谢"和"免疫"两条线索接上了。
研究团队把问题缩小到一个具体位点：STING 蛋白第 370 位赖氨酸（K370）。他们发现这是一个乳酸化位点，而且在灵长类中高度保守。K370 一旦被乳酸化，会从三个层面压制 STING。
乳酸（肿瘤微环境，LDHA 催化产生）
↓
STING K370 乳酸化
↓
→ 削弱 STING-TBK1 结合：信号源头被掐断
→ K48 泛素化↑、K63↓：降解加快、寡聚化受阻
→ 削弱 STING-SEC24A 结合：ER→高尔基体转运受损
第一个层面是蛋白互作。K370 乳酸化直接削弱 STING 与 TBK1 的结合。TBK1 是 STING 下游的第一个激酶，结合变弱意味着信号在源头就被掐断了。
第二个层面是泛素化偏好。乳酸化让 K48 连接的泛素链变多、K63 连接的变少。K48 泛素化通常把蛋白送进降解途径，K63 则参与信号复合物的组装和寡聚化。这一升一降，既缩短了 STING 的寿命，又妨碍了它形成有功能的寡聚体。
第三个层面是空间转运。乳酸化破坏了 STING 与 SEC24A 的相互作用，而 SEC24A 正是 COPII 囊泡的关键组分。内质网到高尔基体的转运一旦受阻，后续的磷酸化放大就无从谈起。
| 作用层面 | K370 乳酸化的后果 |
|---|---|
| 蛋白互作 | 削弱 STING-TBK1 结合，源头阻断信号 |
| 泛素化修饰 | K48 链增多、K63 链减少，更易降解、更难寡聚化 |
| 空间转运 | 削弱 STING-SEC24A 结合，ER→高尔基体转运受损 |
反向实验坐实了因果。抑制乳酸产生后，K370 乳酸化水平下降，STING 与 TBK1 重新结合，蛋白稳定性恢复，内质网到高尔基体的转运也回到正轨，下游 I 型干扰素信号被重新点燃。
这篇论文真正的价值，不在于又找到了一个修饰位点，而在于它给 STING 激动剂的失败提供了一个可操作的补丁。如果乳酸化是关掉 STING 的那道闸门，那么单纯加大激动剂剂量没用：警报器按得再响，闸门关着，信号照样传不出去。更合理的顺序是先堵住乳酸这条代谢支路，再去激活 STING。
作者正是这么做的。他们用 LDHA 抑制剂处理，LDHA 是糖酵解中把丙酮酸转成乳酸的关键酶。结果显示，抑制 LDHA 能增强 STING 激动剂的疗效。更进一步，把 LDHA 抑制、STING 激动剂和 PD-1 阻断三者联用，在病人来源的肿瘤模型和原位胶质母细胞瘤小鼠模型里都取得了增强的抗肿瘤效果。原位胶质母细胞瘤这个模型尤其关键。胶质母细胞瘤是出了名的"冷肿瘤"，对 PD-1 单药几乎不响应，代谢和免疫的联合，可能正是撬动它的支点。
需要冷静的地方同样明显。这是一篇机制研究，体内数据全部来自小鼠和病人来源异种移植模型，离临床还有距离。乳酸化是动态可逆的，但论文没有回答"谁在去除这个修饰"。去乳酸化酶存不存在，直接决定了这条通路能不能被药物精准调控。另外 LDHA 抑制剂本身还不成熟，全身抑制糖酵解对正常组织的影响也需要评估。
方向是对的。免疫代谢正在从"解释现象"走向"干预治疗"。STING 的乳酸化开关，把肿瘤代谢、先天免疫和免疫检查点治疗这几个原本分开的战场接到了一起。对国内做 STING 激动剂或乳酸代谢的公司来说，这篇论文给了一个现成的组合思路。
论文信息
- 期刊：Advanced Science（2026）
- 标题：Lactate-Induced K370 Lactylation of STING Inhibits STING-TBK1 Signaling and Dampens Anti-Tumor Immunity
- 作者：Wu Y, Wang J, Chen X, et al.
- PMID：42603295
- DOI：10.1002/advs.77209