PD-1抑制剂联合化疗已经改写了早期高危三阴性乳腺癌（TNBC）的新辅助治疗标准，但pCR率的天花板大概在60%左右。剩下的40%怎么办？
一个直觉型的策略是再加一个免疫检查点。LAG-3是继CTLA-4之后第二个被FDA批准靶向给药的免疫检查点。relatlimab联合nivolumab在黑色素瘤中的成功已经验证了这个方向。问题是，把LAG-3抑制剂塞进乳腺癌的新辅助方案里，是锦上添花还是画蛇添足？
7月30日，JAMA Oncology发表了I-SPY2平台试验的最新结果：PD-1抑制剂cemiplimab联合LAG-3抑制剂fianlimab，加上标准新辅助化疗，在ERBB2阴性高危早期乳腺癌中pCR率达到44%，而历史对照组只有21%。
一个跑了15年的平台试验
I-SPY2不是那种传统的两个arm对着干的随机试验。它是一个自适应随机化的平台。自2010年起持续入组，参与者在多个实验组和对照组之间动态分配。某个实验组只要在特定亚型中达到85%的贝叶斯后验概率（即"在后续III期试验中有85%概率成功"），就算"毕业"。
这次的实验组叫PCF：每周紫杉醇×12周，同时每3周打一针cemiplimab（350mg）和fianlimab（1600mg），之后接阿霉素+环磷酰胺，然后手术。整个免疫治疗部分只有4次给药，不是什么长程维持方案。78名患者（中位年龄47岁）入组PCF组，对照组是350名历史患者。
PCF组在所有临床亚型中都毕业了。
数据能说明什么
先看pCR率，这是新辅助试验的金标准。数字摆在一起比任何形容都有说服力：
| 亚型 | PCF组 pCR | 对照组 pCR | 绝对提升 |
|---|---|---|---|
| 全部ERBB2阴性 | 44% (34-53%) | 21% (17-25%) | +23% |
| 三阴性 (TNBC) | 53% (39-67%) | 29% (22-36%) | +24% |
| HR+/ERBB2阴性 | 36% (23-49%) | 14% (9-19%) | +22% |
TNBC的提升尤其扎眼。29%到53%意味着每多治疗约4个患者就多一个pCR。HR阳性组的基数低，但相对提升最大：pCR率翻了一倍还多。
不过有个细节容易被忽略。I-SPY2的历史对照组是2010年以来累积的数据，而PCF组入组时间是2020年2月到2021年12月。这些年之间，乳腺癌的影像评估、病理判读标准有没有悄然改变？I-SPY2的设计通过贝叶斯建模做了校正，但跨年代比较的残余混杂始终存在。
ImPrint：生物标志物在挑病人
论文里还跑了一个预设的亚组分析：按ImPrint免疫评分把患者分成"阳性"和"阴性"。结果很直观：PCF的效果高度集中在ImPrint阳性亚组。这呼应了I-SPY2此前多个免疫治疗队列的模式：不是所有乳腺癌都需要免疫治疗，而是免疫"热"肿瘤才真正获益。
这其实指向一个更根本的问题。我们现在的做法是按HR和HER2的表达来分亚型、决定用药，但免疫微环境的状态可能比激素受体状态更能预测免疫治疗的应答。ImPrint这类检测如果真的进临床，早期乳腺癌的治疗路径会变得比现在复杂一到两个数量级。
毒性：一个不太好绕开的话题
PCF组78名患者中，16人（21%）出现了肾上腺功能不全，其中11%是3到4级的垂体炎，而且多数发生在免疫治疗结束之后。
这不是一个可以轻描淡写的数字。Keynote-522试验中pembrolizumab（PD-1单药）联合化疗，≥3级肾上腺功能不全的发生率不到2%。把LAG-3抑制剂加上去，显然不只是疗效翻倍，毒性也在翻倍，甚至翻得更多。
现在的问题是：如果ImPrint阳性的患者pCR率能到60%甚至70%，那么21%的严重内分泌毒性是不是一个可以接受的代价？对于三阴性乳腺癌，五年内复发风险高、复发后中位OS只有12-18个月的病种，也许答案是谨慎的"是"。但对于HR阳性HER2阴性的患者，这个交换就不那么划算了。
从I-SPY2毕业之后
I-SPY2的毕业意味着这个方案值得推进III期确证性试验。但目前还没有公开登记的PD-1+LAG-3新辅助乳腺癌III期研究。cemiplimab本身在乳腺癌中的监管路径也不明朗。它的主要适应症在皮肤鳞癌和基底细胞癌。
另一个悬而未决的变量是fianlimab的剂量。1600mg Q3W这个剂量来自黑色素瘤的探索，在乳腺癌中是不是最优剂量？能不能降低到毒性更可控的水平而不牺牲疗效？I-SPY2的设计回答不了这个问题。
真正决定这个组合命运的，是ImPrint分层下的III期数据。如果能在免疫阳性的TNBC中把pCR稳定在60%以上、同时把≥3级内分泌毒性压到10%以下，那它就是keynote-522之后最大的进步。如果不能，那就是又一个在平台试验中"毕业"、但在确证性试验中被撤回的方案。I-SPY2历史上不是没有先例。
论文信息
Cemiplimab and Fianlimab With Neoadjuvant Chemotherapy in Early-Stage High-Risk ERBB2-Negative Breast Cancer: The I-SPY2 Randomized Clinical Trial
- 期刊：JAMA Oncology
- 作者：Isaacs C, Nanda R, Yau C, et al.
- 发表时间：2026年7月30日
- PMID: 42530945
- DOI: 10.1001/jamaoncol.2026.2576
- PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42530945/