2020年，KEYNOTE-522把pembrolizumab送进了三阴性乳腺癌（TNBC）的新辅助治疗指南。六年过去了，我们手里仍然只有PD-1单靶点这一张牌。I-SPY2平台试验在JAMA Oncology上发了一组新数据：PD-1抑制剂cemiplimab联用LAG-3抑制剂fianlimab，在HER2阴性高危早期乳腺癌的新辅助化疗中加入这个双免疫组合，pCR率翻了一倍多。
I-SPY2从2010年就开始跑了。它是一个适应性随机化的伞式平台试验，专门筛选能在新辅助阶段让乳腺癌患者达到病理完全缓解（pCR）的新方案。这些年从I-SPY2毕业的方案不少：pembrolizumab、atezolizumab、PARP抑制剂都曾经在这里拿到过令人兴奋的数据。这次的实验组是cemiplimab（PD-1）+ fianlimab（LAG-3），加上标准的紫杉醇序贯阿霉素/环磷酰胺化疗方案（PCF组），对照是单纯化疗的历史队列。
实验组入组了78例患者，历史对照组350例。入组时间是2020年2月到2021年12月，数据截止到2025年8月。所有入组患者都是II期或III期、HER2阴性、经MammaPrint评估为高危（MP1）或超高危（MP2）。
结果很直接：在全部HER2阴性人群中，PCF组的pCR率是44%，对照组只有21%。在TNBC亚组里，这个差距拉得更大，53%对29%。HR阳性/HER2阴性亚组同样不差：36%对14%。后一组传统上被认为对免疫治疗不敏感。以下按亚组汇总：
| 亚组 | PCF组pCR率 | 对照组pCR率 | 提升幅度 |
|---|---|---|---|
| 全部HER2阴性 | 44% (95%CI 34%-53%) | 21% (95%CI 17%-25%) | +23% |
| 三阴性 (TNBC) | 53% (95%CI 39%-67%) | 29% (95%CI 22%-36%) | +24% |
| HR+/HER2阴性 | 36% (95%CI 23%-49%) | 14% (95%CI 9%-19%) | +22% |
单看这两个数字，PCF组合已经把pCR推到了一个新高度。KEYNOTE-522在TNBC中的pCR率是64.8%（pembro+化疗 vs 51.2% 化疗），但那是更大样本量的III期确证性试验。I-SPY2的数据是探索性的、小样本的，不能直接做头对头比较，但它传递的信号很清楚：LAG-3的加入确实在推高天花板。
HR+/HER2-乳腺癌一直是免疫治疗的"硬骨头"。这类肿瘤突变负荷低、免疫浸润少，无论是CheckMate 7FL还是KEYNOTE-756，在HR+亚组中的pCR增幅都比TNBC小得多。所以PCF组在HR+/HER2-中拿到36%的pCR、比对照组高出22个百分点，这个数据本身的冲击力可能比TNBC组的53%还大。它说明双免疫可能正在撬开一个此前被认为是免疫"冷"肿瘤的领域。
LAG-3不是新靶点。2022年，FDA就批了nivolumab+relatlimab（Opdualag）用于不可切除或转移性黑色素瘤，那是LAG-3第一次在实体瘤中兑现临床价值。现在把同样的双靶点逻辑搬到乳腺癌，至少在药理学上不意外：LAG-3和PD-1在T细胞耗竭通路中协同作用，同时阻断两个抑制信号可以让T细胞保持更持久的杀伤活性。
但有一个数据必须正视：不良事件。PCF组中有21%的患者出现了肾上腺功能不全，其中11%为3-4级，主要是垂体炎，且多数发生在免疫治疗结束之后。这个比例远超现有PD-1单药的数据（通常<1%）。如果这个毒性信号在更大规模试验中重现，临床实践中就需要建立系统的内分泌功能监测流程，尤其是糖皮质激素替代的及时介入。
文章还报告了一个生物标志物亚组分析：在ImPrint免疫特征阳性的患者中，PCF的疗效尤其突出。ImPrint是一个基于基因表达谱的免疫分型工具，此前已在I-SPY2中用于识别可能从免疫治疗中获益的患者。这次的数据进一步强化了它的预测价值：如果你想在新辅助阶段用双免疫，先测ImPrint可能是一个合理的思路。
当然，I-SPY2本质上是一个信号发现平台，不是确证性试验。它的贝叶斯适应性设计决定了样本量极小，78例的实验组规模让pCR率的95%置信区间很宽（全人群中34%-53%）。历史对照的设计也不是随机对照，混杂因素不能完全排除。要在III期确证试验中复制这些数据并不容易。GRADUATE-I-SPY2正在做这件事，把I-SPY2中毕业的方案推进到III期验证。此外，cemiplimab+fianlimab这个组合目前在乳腺癌领域没有其他III期试验在跑，距离"改变临床实践"还有一段路要走。
但无论如何，这条路径是成立的：PD-1加LAG-3，在新辅助化疗的骨架上，可以把HER2阴性高危乳腺癌的pCR推上一个新台阶。如果后续III期数据能站住，HR+/HER2-乳腺癌（这个对免疫治疗反应平平的亚型）也许真的可以迎来免疫治疗时代。
论文信息
- 期刊：JAMA Oncology
- 标题：Cemiplimab and Fianlimab With Neoadjuvant Chemotherapy in Early-Stage High-Risk ERBB2-Negative Breast Cancer: The I-SPY2 Randomized Clinical Trial
- 第一作者：Claudine Isaacs（乔治城大学Lombardi综合癌症中心）
- PMID：42530945
- DOI：10.1001/jamaoncol.2026.2576
- 临床试验注册：NCT01042379