结直肠癌、胰腺癌、胃癌的患者，一旦查出肝转移，预后急转直下。更让人头疼的是，同样用 PD-1/PD-L1 抑制剂，有肝转移的患者应答率往往比没有肝转移的低一截。临床医生对这种现象见得多了，背后的机制却一直讲不清。
中国科学院上海营养与健康研究所 Jun Qin 团队在 Science 上给出了一种解释。肿瘤不是被动地"住进"肝脏这个本就偏免疫耐受的器官，而是主动改写了肝脏的造血走向，把本该帮忙抗肿瘤的细胞，反过来变成了免疫系统的刹车。
肝转移与免疫耐药，缺的是一环机制
肝转移和免疫治疗耐药挂钩，这几年有大量回顾性数据支撑。多个 PD-1/PD-L1 抑制剂的研究里，肝转移患者的客观缓解率低于其他转移部位。主流解释落在肝脏的免疫耐受属性上：肝脏长期接触来自肠道的抗原，天生倾向于克制免疫反应。
但这套说法有个缺口。肝脏的免疫耐受是固有的，为什么偏偏是转移灶出现之后才加重？这篇论文的切入点就在这。肿瘤也许不是借用了肝脏现成的免疫耐受，而是自己动手重编程了肝脏的造血。
造血干细胞是怎么变成免疫刹车的
团队追踪了肝转移发生的过程。转移灶在肝脏门静脉周围建立了一个异位的"造血龛"，通过 Kupffer 细胞介导的 CCR1 信号，把骨髓里的造血干细胞招募过来。被招募的造血干细胞（论文称 LM-HSC）保留着自我更新和多向分化的能力，但分化方向被一个关键变化带偏了：转录因子 CREB 被激活，把干细胞强制推向髓系，尤其产生膜联蛋白 A1 阳性的未成熟中性粒细胞。
这些 ANXA1+ 中性粒细胞随后分泌糖皮质激素，通过旁分泌激活附近 CD8+ T 细胞和 NK 细胞上的糖皮质激素受体，诱导免疫检查点表达上调、功能失能。一句话，肿瘤在肝转移灶里搭了个就地生产免疫抑制信号的"造血工厂"。
肝转移灶
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门静脉周围形成异位造血龛
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Kupffer 细胞 CCR1 信号 ──► 招募骨髓造血干细胞（HSC）
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LM-HSC：CREB 激活，偏向髓系分化
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产生 ANXA1+ 未成熟中性粒细胞
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旁分泌糖皮质激素
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CD8+ T / NK 细胞糖皮质激素受体激活
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免疫检查点上调 + 功能失能 ──► 免疫抑制
| 环节 | 关键分子或细胞 | 作用 |
|---|---|---|
| 招募 | Kupffer 细胞 / CCR1 | 把骨髓造血干细胞吸引到肝转移灶周围 |
| 分化 | CREB / LM-HSC | 把造血干细胞推向髓系，产生 ANXA1+ 未成熟中性粒细胞 |
| 效应 | 糖皮质激素 / GR | 旁分泌激活 CD8+ T 和 NK 细胞上的糖皮质激素受体 |
| 结果 | 检查点上调 + 功能失能 | T 细胞和 NK 细胞失去杀伤肿瘤的能力 |
一个老问题，一套新靶点
这条机制的临床含义很直接。它给"肝转移患者免疫治疗耐药"这个老问题补上了一套可操作的靶点清单：CCR1 信号、CREB、糖皮质激素受体，或者 ANXA1+ 中性粒细胞本身。糖皮质激素本来就是临床上最常用的免疫抑制剂，肿瘤在局部"自产"糖皮质激素来压制免疫细胞，这个链条此前没有这么清晰的证据。
如果后续能在人体肝转移样本里复现同样的通路，那么阻断 CCR1 或糖皮质激素受体，就有可能在肝转移患者身上重新"唤醒"免疫治疗。这对结直肠癌、胰腺癌、胃癌这些肝转移高发的癌种，意义不小。
局限与下一步
研究把机制链条捋得很清楚，但离临床还有距离。这条通路在人体样本里的普适性，以及针对 CCR1 或糖皮质激素受体的干预能不能在患者身上奏效，都需要后续验证。糖皮质激素受体抑制剂、CCR1 拮抗剂在肿瘤免疫里的剂量窗口和安全性，也是单独的一课。
方向是清楚的：与其继续在肝脏固有免疫耐受的老框架里打转，不如把肝转移当成一个被肿瘤改造过的"造血器官"来对待。
论文信息
- 标题：Tumor metastasis co-opts liver hematopoiesis to promote immunosuppression
- 期刊：Science
- 作者：Qiang Pan、Xuege Wang、Yaqi Li 等，通讯作者 Jun Qin（中国科学院上海营养与健康研究所）
- PMID：42986959
- DOI：10.1126/science.aea3046
- PubMed 原文：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42986959/