基因编辑第一次真正"走进"人体这件事，比大多数人预想的来得更早，代价也更沉重。2026 年 10 月 26 日，上海辉大基因（HuidaGene）联合上海儿童医学中心、福建医科大学附属第一医院在 Cell 上报告了全球首个体内 CRISPR 基因编辑治疗杜氏肌营养不良（DMD）的人体试验。结果一分为二：肌肉活检里查到了编辑的证据和 dystrophin 蛋白表达，这是从 0 到 1 的突破；高剂量组却有一名参与者死于补体激活和全身性细胞因子反应。
这个病为什么难治
杜氏肌营养不良是最常见的致死性遗传性肌病之一，病根在 X 染色体上的 dystrophin 基因突变，每 3500 到 5000 名男婴里就有一例。这个蛋白是肌肉细胞膜和内部骨架之间的减震器，缺了它，肌肉在反复收缩中不断受损，被脂肪和纤维组织替代。患儿大多在十几岁失去行走能力，二三十岁死于呼吸或心力衰竭。
现有的手段都不理想。糖皮质激素只能延缓病程；外显子跳跃疗法（如 eteplirsen）只覆盖少数突变类型，疗效也一直被质疑；2023 年获批的基因替代疗法 Elevidys（SRP-9001）用 AAV 递送截短的 micro-dystrophin，是里程碑，但递送的是简化版蛋白，表达量和持久性都有限。基因编辑给了另一条路：直接修复患者自己的 dystrophin 基因，让肌肉重新表达功能更完整的蛋白。难点不在编辑本身，而在递送和免疫。
单载体方案和它给出的证据
辉大基因的方案在工程上很克制：一个 AAV9 载体，同时装进高保真的 hfCas12Max 核酸酶和向导 RNA。Cas12Max 是辉大创始人杨辉团队开发的紧凑型 Cas12 变体，hf 版本在高保真度上做了优化，目标是压住脱靶。
单个 AAV9 载体
├─ hfCas12Max 核酸酶
└─ 向导 RNA
│ 静脉注射
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进入全身肌肉细胞
│
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靶向编辑 dystrophin 基因
│
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恢复 dystrophin 蛋白表达
临床前数据分两步走。人源化 DMD 小鼠系统给药后，实现了靶向编辑、部分恢复 dystrophin、改善肌肉功能；非人灵长类里编辑效率同样可观，测试条件下没有出现剂量限制性毒性。于是推进到人。
关键的人体数据来自 NCT06594094，一项开放标签、剂量递增的首次人体试验。治疗后肌肉活检给出了 hfCas12Max 介导编辑的早期分子证据，并检测到 dystrophin 表达。这是体内编辑在人体里真实发生的直接证明。
| 阶段 | 对象 | 关键结果 |
|---|---|---|
| 临床前 | 人源化 DMD 小鼠 | 靶向编辑，部分恢复 dystrophin，改善肌肉功能 |
| 临床前 | 非人灵长类 | 高效在靶编辑，无剂量限制性毒性 |
| 首次人体 | DMD 患者（NCT06594094） | 肌肉活检检出编辑证据 + dystrophin 表达 |
| 高剂量组 | 1.0×10¹⁴ vg/kg | 1 例补体激活 + 全身细胞因子反应，治疗相关死亡 |
那例死亡说明了什么
论文没有回避它，反而把它当作核心发现之一。高剂量组（1.0×10¹⁴ vg/kg）一名参与者在给药后不久出现显著的补体激活和全身性细胞因子反应，最终死亡。这是体内 CRISPR 疗法第一次在人体上暴露出的先天免疫天花板。
补体系统和细胞因子风暴，对做细胞治疗的人不陌生。CAR-T 的细胞因子释放综合征就是后者，已经被研究得很透。但 AAV 载体触发的补体激活走的是另一条路径，来得更快、更难控制。这个结果的价值在于，它把一个长期被低估的风险摆到了台面上：全身性 AAV-CRISPR 疗法的治疗窗口可能很窄，疗效剂量和免疫毒性剂量之间没有太多回旋余地。
这个教训对肿瘤领域同样成立。无论是 AAV 递送的癌症基因治疗、溶瘤病毒，还是体内改造 CAR-T 的基因编辑，都绕不开这道免疫关卡。作者在论文末尾把话说得很直接：需要更安全的给药方案和免疫调节策略，否则这条路走不远。
下一步怎么走
局限是明摆着的。样本量小、随访短，现在只能看到分子层面的编辑证据，肌肉功能是否真正、持续改善还需要时间验证。而高剂量组的死亡，把安全剂量这个问题提到了最优先的位置。
我的判断是，这件事不会终结体内基因编辑，但会重塑整个领域对 AAV 免疫原性的态度。过去大家嘴上说免疫风险，这次是实实在在的一条命。辉大基因能不能找到绕过补体激活的路径，比如免疫抑制预处理、衣壳工程改造，或者换更温和的递送方式，将决定这条路线能不能继续往前走。
论文信息
- 期刊：Cell
- 标题：In vivo genome-editing therapy for Duchenne muscular dystrophy: Preclinical studies and first-in-human trial
- 作者：Li G, Han F, Wang C, 等（辉大基因 HuidaGene、上海儿童医学中心、福建医科大学附属第一医院、中国科学院上海药物研究所）
- PMID：42933389
- DOI：10.1016/j.cell.2026.09.059
- 原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42933389/