对于高危、卡介苗（BCG）无应答的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者来说，治疗选择极其有限。标准路径是根治性膀胱切除术：切除整个膀胱，终身依赖体外尿袋。即便2020年帕博利珠单抗获批用于这一适应症，其完全缓解率徘徊在40%左右，远不能令人满意。Lancet Oncology在2026年8月发表的一项III期临床试验，可能从根本上改写了这一困局。

BOND-003 Cohort C是一项国际多中心、单臂III期研究，覆盖北美、亚洲和澳大利亚的41个中心。研究对象是高风险BCG无应答NMIBC伴原位癌（CIS）患者——这是膀胱癌中最棘手的一类亚群，不干预则进展为肌层浸润性癌的风险极高。

cretostimogene grenadenorepvec 是一种基因工程改造的溶瘤腺病毒。它的作用机制有两条腿：在膀胱癌细胞中，由于Rb-E2F通路几乎普遍发生缺陷，病毒可以在此选择性复制并裂解肿瘤细胞；同时，裂解释放的肿瘤抗原和病毒本身作为佐剂，激活局部乃至全身的抗肿瘤免疫应答。简言之，既要"就地消灭"，也要"训练免疫系统识别逃逸者"。

给药方式值得一提：经尿道膀胱内灌注，药物直接作用于膀胱腔内的肿瘤部位。这意味着避开了静脉给药的全身毒性风险。

研究共入组112例患者，中位年龄74岁，男性占74%。截至2025年6月23日，中位随访25.8个月。

核心结果很直白：110例可评估患者中，83例在任何时间点达到完全缓解（CR）。

安全性数据是整个试验中最不寻常的部分：没有3级或4级治疗相关不良事件，没有因不良事件导致的停药或死亡。对于一个抗肿瘤活性达到75% CR的干预手段而言，这种"高效低毒"的组合相当罕见。相比之下，帕博利珠单抗在KEYNOTE-057中的3个月CR率约为41%，伴随的可都是免疫相关肺炎、结肠炎这些全身性风险。

把75%的CR率放在行业语境下看——目前BCG无应答NMIBC领域除了PD-1抑制剂，还有nadofaragene firadenovec（一种干扰素-α基因疗法，2022年FDA批准，CR率约53%）和N-803（IL-15超激动剂联合BCG，CR率约62%）。cretostimogene的75%是目前报道的最高水平之一，而且完全是膀胱内局部给药。

当然，单臂设计是硬伤。没有随机对照头对头比较，不能说"优于"现有标准。另外，目前报告的是"任何时间点"的累积CR，关于12个月持续CR率、24个月持续CR率，以及无进展生存和总生存数据，需要更长的随访来回答——这些才是真正改变临床指南的关键终点。BOND-003的Cohort P（乳头状病变亚组）数据也尚未公布。

一个现实问题：静脉注射的全身免疫疗法已经在BCG无应答NMIBC中有获批适应症，而cretostimogene的膀胱灌注方案虽然在安全性上有明显优势，但不适用于上尿路病变。患者选择需要基于膀胱镜下的病变分布和病理特征来判断。

如果后续的随机对照试验和长期随访继续支撑当前的结果，cretostimogene有望成为BCG无应答NMIBC患者保膀胱治疗的新标准。对于一群平均年龄超过70岁、面临器官切除的患者来说，75%的肿瘤清除率配合几乎可以忽略的全身毒性。这在膀胱癌治疗史上确实不常见。

论文信息

• 期刊：The Lancet Oncology (2026)
• 标题：Intravesical cretostimogene grenadenorepvec oncolytic immunotherapy in high-risk, BCG-unresponsive, non-muscle-invasive bladder cancer with carcinoma in situ (BOND-003 Cohort C): a single-arm, phase 3 trial
• 作者：Tyson MD, Nam JK, Joshi SS, Uchio EM, Jung SI, Bivalacqua TJ, Steinberg GD, Shore ND, et al.
• PMID: 42508433
• DOI: 10.1016/S1470-2045(26)00194-4
• PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42508433/