EGFR 突变非小细胞肺癌患者在用完靶向药之后，处境一直尴尬。免疫治疗在 EGFR 突变人群里效果普遍打折扣，抗血管生成联合方案虽然闯出了一条路，但把 PD-1 抑制剂和 VEGF 抑制剂放在一个分子里的策略，此前并没有 III 期总生存数据。

7 月 28 日，JAMA 发表的 HARMONi-A 研究把这个缺口补上了。依沃西单抗（ivonescimab，AK112），康方生物自主研发的 PD-1/VEGF 双特异性抗体，联合化疗，在 EGFR-TKI 耐药后的非鳞 NSCLC 中，不仅 PFS 获益（此前已报道），总生存期也做出了统计学差异。

HARMONi-A 是一项随机、双盲、安慰剂对照的 III 期试验，在中国 55 个中心入组了 322 例 EGFR 突变、既往接受过 EGFR-TKI 治疗的局部晚期或转移性非鳞 NSCLC 患者。按 1:1 随机分配到依沃西单抗（20 mg/kg）+ 培美曲塞 + 卡铂组，或安慰剂 + 同样化疗方案组。每 3 周一次，4 个周期后进入维持治疗。

这次报告的最终分析聚焦于关键次要终点 OS，中位随访 32.5 个月。

先看最硬的数据。

中位 OS 绝对值差了 2.7 个月。放在 EGFR-TKI 耐药后的后线治疗语境里，这个数字不算惊艳，但 HR 0.74 在统计学上立住了。更值得细看的是 30 个月 OS 率：依沃西单抗组接近 30%，安慰剂组不到 20%。差距不是靠早期分离拉出来的，而是随着时间推移逐渐扩大的。这种曲线形态通常是免疫治疗起效的经典信号。

这背后是依沃西单抗的机制逻辑。它一只手抓住 PD-1，阻断 T 细胞上的免疫抑制信号；另一只手抓住 VEGF，切断肿瘤的血管生成通路。EGFR-TKI 耐药后的肿瘤微环境往往同时存在免疫抑制和异常血管新生，单靶点策略很容易顾此失彼。双特异性抗体的优势在于：一个分子同时按下两个开关，而且理论上可以在肿瘤局部富集。VEGF 在肿瘤微环境里高表达，相当于给药物提供了一个"地址标签"。

安全性方面没有意外。依沃西单抗组 ≥3 级不良事件发生率 67.1%，比对照组高了约 12 个百分点。多出来的主要是免疫相关不良反应和抗血管生成相关事件（高血压、蛋白尿等），但没有出现新的安全信号。在 EGFR 突变人群中，免疫治疗最大的隐忧一直是间质性肺炎风险。好在 HARMONi-A 的数据没有在这上面亮红灯。

不过，有几个问题必须说清楚。

第一，对照组的 OS（14.1 个月）本身就比历史数据好看。化疗在 EGFR-TKI 耐药后的中位 OS 通常只有 10–12 个月，HARMONi-A 对照组的数字提示可能存在选择偏倚：入组的患者整体状态可能优于真实世界人群。第二，这项试验只在中国进行，外推到非东亚人群需要谨慎。第三，目前还没有依沃西单抗头对头对比"PD-1 抑制剂 + 贝伐珠单抗 + 化疗"方案的数据。虽然双特异性抗体在机制上更优雅，但到底比拆开用两个药强多少，需要直接比较。

还有一个变量值得关注：依沃西单抗的定价。康方生物已经在中国获批了依沃西单抗的 NSCLC 适应症，但双特异性抗体的生产成本高于单抗，如果定价接近 PD-1 + 贝伐珠单抗的总费用，那依沃西单抗的临床优势（操作更简便、只用打一瓶）就更像一个实际卖点。

总的来说，HARMONi-A 给了 EGFR-TKI 耐药后人群一个明确的 III 期 OS 数据。在这之前，不管是 IMpower150 还是 ORIENT-31，总生存获益都差了一口气。依沃西单抗是第一个在这个人群里把 OS 做出统计差异的方案。

论文信息

• 期刊：JAMA
• 标题：Bispecific Antibody Ivonescimab Added to Chemotherapy in EGFR-Variant Non-Small Cell Lung Cancer: The HARMONi-A Randomized Clinical Trial
• 作者：Wenfeng Fang, Yuanyuan Zhao, Yongzhong Luo 等（共 70 位作者）
• PMID: 42307937
• DOI: 10.1001/jama.2026.7745
• PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42307937/
• ClinicalTrials.gov: NCT05184712