胃癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，每年新发病例超过 40 万，晚期患者五年生存率长期徘徊在个位数。过去几年，一线治疗的格局被 PD-1 抑制剂改写：CheckMate-649 和 KEYNOTE-859 让免疫联合化疗取代了单纯化疗，但生存获益的幅度始终有限，HR 大致落在 0.7 到 0.8 之间。9 月 24 日发表在 Journal of Clinical Oncology 的 RELIGHT 三期试验，用一支 PD-L1/TGF-β 双抗把中位生存做到了 16.8 个月。数字很漂亮，但背后的对照组设置值得仔细看清楚。
为什么做这个试验
在 HER2 阴性的晚期胃癌里，一线治疗这几年一直是 PD-1 抑制剂联合铂类和氟尿嘧啶类化疗。CheckMate-649 在 CPS≥5 人群里把中位 OS 从 11.1 个月提到 14.4 个月（HR 0.71），KEYNOTE-859 全人群的 HR 是 0.78。换句话说，免疫治疗带来的是 0.2 到 0.3 的 HR 降幅，中位生存多了三个月左右。想再往上突破，需要新的机制。
TGF-β 是肿瘤微环境里最老牌的免疫抑制信号之一。它一方面直接压制 CD8+ T 细胞和 NK 细胞的功能，另一方面推动肿瘤相关成纤维细胞活化和基质重塑，把肿瘤变成免疫细胞难以渗透的硬壳。在胃癌里，TGF-β 信号的高活跃与免疫治疗耐药被反复关联。思路很直接：PD-1 抗体只解除了 T 细胞上的一把刹车，把 TGF-β 这道更上游的刹车一起松开，能不能更进一步。
retlirafusp alfa（SHR-1701）就是按这个思路做的分子，一支同时靶向 PD-L1 和 TGF-β 的双抗，由恒瑞医药开发。它的 III 期试验 RELIGHT 纳入 731 例 HER2 阴性的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者，1:1 随机接受 retlirafusp alfa 联合 CAPOX（卡培他滨联合奥沙利铂），或安慰剂联合 CAPOX。主要终点是 OS，分别在 PD-L1 CPS≥5 人群和全人群（ITT）中评估。
结果：数字确实漂亮
主要终点 OS 在 CPS≥5 人群里达到了显著差异：中位 16.8 个月对 10.4 个月，HR 0.53（95% CI 0.40–0.68，单侧 P<0.0001）。全人群里 OS 同样是 15.8 对 11.2 个月，HR 0.66。PFS 也同步改善。
| 终点 | 人群 | retlirafusp alfa + CAPOX | 安慰剂 + CAPOX | HR (95% CI) |
|---|---|---|---|---|
| 中位 OS | CPS≥5 | 16.8 个月 | 10.4 个月 | 0.53 (0.40–0.68) |
| 中位 OS | ITT | 15.8 个月 | 11.2 个月 | 0.66 (0.53–0.81) |
| 中位 PFS | CPS≥5 | 7.6 个月 | 5.5 个月 | 0.52 (0.42–0.66) |
| 中位 PFS | ITT | 7.0 个月 | 5.5 个月 | 0.57 (0.48–0.69) |
获益呈现出清晰的 PD-L1 梯度：CPS≥5 人群的 HR（0.53）明显低于全人群（0.66），这和 PD-1 抑制剂的规律一致，提示疗效主要仍由 PD-L1 阻断驱动。安全性上，≥3 级治疗相关不良事件在两组分别为 62.6%（228/364）和 59.0%（216/366），差别不大。多了一个 TGF-β 靶点，没有换来明显的毒性代价。
一个必须说清的前提
16.8 个月的中位 OS、0.53 的 HR，放在胃癌一线里确实扎眼。但 RELIGHT 的对照组是单纯化疗，不是现在中国的一线标准"PD-1 抑制剂联合化疗"。试验方案在 PD-1 联合化疗获批之前就已经定稿，这是论文自己在结论里点明的关键局限。
这意味着 RELIGHT 回答的问题是"双抗加化疗比单纯化疗好多少"，而不是"双抗比 PD-1 抗体好多少"。后一个问题才是临床真正关心的。拿跨试验的数字去比，RELIGHT 的 HR 0.53 对 CheckMate-649 的 HR 0.71，是危险的：人群、年代、评估标准都不一致。TGF-β 这条臂到底有没有在 PD-1 之外再加一块价值，目前没有头对头数据能回答。
意义与下一步
即便如此，这个试验仍有分量。它是 PD-L1/TGF-β 双抗在胃癌一线里第一个读出阳性结果的三期研究，证明了这个双靶点在临床层面可行，安全性也可控。对中国市场尤其如此：胃癌高发，恒瑞的这支药一旦获批，会直接进入一个体量巨大的适应症。
真正的问题留给后续研究。需要一支直接对比 retlirafusp alfa 联合化疗与 PD-1 联合化疗的头对头试验，才能判断 TGF-β 那半边是不是真金白银。在那之前，RELIGHT 提供的是一份"方向成立"的证据，而不是"格局改写"的结论。
论文信息
First-Line Retlirafusp Alfa Plus Chemotherapy for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma: A Randomized, Double-Blind, Phase III Study (RELIGHT)
- 期刊：Journal of Clinical Oncology
- 作者：Peng Zhi, Wang Jufeng, Zhang Yanqiao, et al.
- 发表时间：2026 年 9 月 24 日
- PMID：42784781
- DOI：10.1200/JCO-25-02933
- 原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42784781/