复发或转移性头颈鳞癌（HNSCC）的一线治疗，这几年基本围着 KEYNOTE-048 打转：帕博利珠单抗单药或联合化疗，是 PD-L1 CPS≥1 患者的标准方案。但客观缓解率长期卡在三到四成，多数病人一年左右还是会进展。

Clinical Cancer Research 发表的一项 Ib/II 期研究，把 EGFR-MET 双特异性抗体埃万妥单抗（amivantamab）和帕博利珠单抗拼在一起，用在 39 名初治的复发/转移性 HNSCC 患者身上。确认的客观缓解率达到 59%，其中 18% 是完全缓解。

HNSCC 有个尴尬的地方：EGFR 和 MET 在肿瘤里都高表达，但临床上长期没有药物能同时压住这两条轴。西妥昔单抗只针对 EGFR，在复发转移阶段地位有限；MET 更是多年没有像样的抑制剂落地。埃万妥单抗是目前少数能同时掐住 EGFR 和 MET 的双抗，此前已经在 EGFR 外显子 20 插入突变的非小细胞肺癌里获批，皮下剂型也进入了临床。

这项研究不是凭空起意。埃万妥单抗在 HNSCC 的后线场景（经过免疫和铂类治疗后）已经展示过单药活性，OrigAMI-4 的 Cohort 1 做的就是这个。新发表的 Cohort 2 把时间点提前到一线，并且换成皮下给药，想看看能不能在标准免疫治疗的基础上再往上加。

Cohort 2 纳入 39 名既往未治疗的复发/转移性 HNSCC，要求 PD-L1 CPS≥1，排除了 p16 阳性的口咽癌（这类病人免疫治疗反应好，会稀释信号），也排除了既往用过抗 EGFR 或抗 PD-(L)1 的病人。给药方式是每 3 周一次皮下埃万妥单抗加静脉帕博利珠单抗。

中位随访 13.6 个月，主要终点研究者评估的客观缓解率是 59%（95% CI 42-74），7 人完全缓解。临床获益率 74%，82% 的患者病灶出现缩小。中位缓解持续时间和中位总生存都还没达到，中位无进展生存期 7.7 个月。安全性和既往报告一致，没有出现新信号。

关键数据如下：

这个 59% 放在历史数据里看并不普通。KEYNOTE-048 里帕博利珠单抗联合化疗的客观缓解率大约是 36%。当然，单臂研究对随机试验，只能当个参照。

机制上要交代清楚。EGFR 信号激活会下调肿瘤细胞表面的 MHC-I 表达，让 CD8+ T 细胞认不出靶子，还会把微环境推向免疫抑制一侧。MET 的异常激活同样和 PD-1 耐药纠缠在一起。埃万妥单抗把这两条轴同时按住，等于替帕博利珠单抗扫清了一部分障碍：

EGFR/MET 信号持续激活 ↓ MHC-I 表达下调 → CD8+ T 细胞识别受阻 ↓ 免疫抑制微环境形成 → 帕博利珠单抗单药疗效受限

埃万妥单抗在源头同时阻断 EGFR 和 MET，把前两步的免疫逃逸拧回来。

皮下剂型的意义容易被低估。埃万妥单抗静脉剂型刚上市时，输液相关反应率超过六成，病人需要分次给药加预处理，体验很差。皮下剂型把这一块压到了很低的水平。对头颈癌这种需要长期维持治疗的人群，这一点差别是实打实的。

不过头颈癌一线联合用药的随机试验翻车案例不少，单臂 39 人的缓解率放大到 III 期未必站得住。CPS≥1 的入组门槛意味着里面混着不少 CPS 1-19 的中间地带患者，如果这个亚组拖后腿，整体获益会被稀释。p16 阳性口咽癌被排除，结果也没法外推到全部头颈癌人群。

样本量小、单臂设计、中位随访 13.6 个月还看不到成熟的 OS，都是明摆着的局限。下一步的关键就两条：随机试验能不能复现这个缓解率，OS 到底有没有实质改善。如果 OS 站得住，埃万妥单抗加帕博利珠单抗就有机会挤进一线；如果 OS 和 PFS 脱节，这个组合的定位就得重新掂量。

论文信息

• 期刊：Clinical Cancer Research
• 标题：Amivantamab plus pembrolizumab in previously untreated recurrent/metastatic head and neck squamous cell cancer: Results from the phase 1b/2 OrigAMI-4 study
• 作者：Kao Hsiang-Fong, Harrington Kevin, Bhatia Aarti, Wang Hung-Ming 等
• PMID：42742405
• DOI：10.1158/1078-0432.CCR-26-1372