白介素-12（IL-12）大概是免疫肿瘤学里最憋屈的一个靶点。它能诱导 IFN-γ，把 NK 细胞和 CD8 阳性 T 细胞同时调动起来，早在 1990 年代就被当成抗癌的"总开关"寄予厚望。可系统性给药毒性太大，重组 IL-12 的早期临床试验出现过致死性不良事件，整个方向就此被冻住，一冻就是三十年。

阿斯利康现在想用 mRNA 递送把它救回来。11 月 1 日，瘤内注射的 IL-12 mRNA 药物 MEDI1191 联合度伐利尤单抗（durvalumab）的一期数据发表在 Clinical Cancer Research。61 例既往多线治疗失败的晚期实体瘤患者里，客观缓解率 9.8%，包括 1 例完全缓解和 5 例部分缓解。数字看着不高，但放在这些患者身上，另有含义。

为什么是瘤内注射

IL-12 的药理特性注定了它不能全身给。它太强了：一点点就能引爆 IFN-γ 级联反应，把免疫系统推向 Th1 方向。1990 年代静脉注射重组 IL-12 的 II 期试验里，2 例患者死于剂量相关的毒性，药企当场收手。后来的思路是把它限制在局部，也就是直接打进肿瘤，让细胞因子在瘤内起效，尽量减少入血。

MEDI1191 用的是脂质纳米颗粒（LNP）包裹的 IL-12 mRNA。打进肿瘤后，mRNA 在瘤内细胞里翻译出 IL-12 蛋白，就地驱动局部免疫反应。搭配度伐利尤单抗（抗 PD-L1）的逻辑很直接：IL-12 负责点火，PD-L1 抗体负责拆掉刹车。这类"原位疫苗"策略有个诱人的设想，肿瘤本身携带的全部新抗原都会被顺带呈递给 T 细胞，不需要事先鉴定靶点。

数据：61 例患者的真实表现

这是一项开放标签的首次人体试验（NCT03946800），剂量爬坡设计，分三个部分：1A、1B 打皮肤或皮下病灶，1D 打深部病灶。1A 组 MEDI1191 与度伐利尤单抗序贯给药，1B 和 1D 组同时给药。主要终点是安全性和最大耐受剂量（MTD）。

截至 2023 年 2 月 27 日，共 61 例患者接受治疗，中位既往治疗线数为 4（范围 1 到 17），其中 39 例（63.9%）此前用过抗 PD-(L)1 免疫治疗。

最值得注意的是缓解的分布。6 例缓解出现在三种不同的病灶类型里：注射部位本身、同侧未注射的局部病灶、以及远离注射点的远端病灶。远端病灶的缩小，也就是所谓的"远隔效应"（abscopal effect），是这种局部免疫疗法的核心卖点。此外，39 例抗 PD-(L)1 治疗失败的患者里有 3 例获得部分缓解，说明它对免疫检查点抑制剂耐药的人群也不是完全没有机会。

安全性方面，96.7% 的患者出现治疗相关不良事件，41.0% 达到 3/4 级，但没有剂量限制性毒性，MTD 也未达到。对于一个曾被自身毒性毁掉的老靶点来说，瘤内递送确实把副作用压到了可以接受的范围。

9.8% 到底算不算好

单看数字，9.8% 的客观缓解率谈不上惊艳。但要记住这批患者的中位既往治疗线数是 4，大多数人已经用尽了标准方案。而且这里的缓解是用 RECIST v1.1 衡量非注射病灶得出的，也就是局部给药后，远端肿瘤也跟着缩了。对一种原本预期只能控制局部病灶的疗法，远端响应才是真正的信号。

更值得玩味的是那 1 例完全缓解和持续 22.3 个月的缓解。一期试验里出现深度、持久的响应，通常意味着机制走得通。IL-12 加 PD-L1 抗体的组合，至少在少数人身上做到了系统性的免疫激活。

局限与下一步

这是一项单臂、无对照、样本量有限的一期研究，9.8% 的缓解率需要在更大的队列里验证。41% 的 3/4 级不良事件也不算低，尽管没有剂量限制性毒性，长期安全性仍待观察。另一个问题是，究竟哪些患者会响应，目前还没有清晰的生物标志物。

这个方向的竞争并不小。Moderna 的瘤内 IL-12 mRNA（mRNA-2752）和电穿孔递送 IL-12 质粒的 tavo 都已经在临床推进。MEDI1191 的数据意义在于，它证明了 LNP 递送的瘤内 IL-12 mRNA 在重度预治疗患者里可行，并且能诱发远端响应。下一步的关键，是找出那个能从冷肿瘤变成热肿瘤的人群。

论文信息

• 期刊：Clinical Cancer Research
• 论文：Safety and Efficacy of Intratumoral MEDI1191, an IL12 mRNA Lipid Nanoparticle, plus Intravenous Durvalumab in Patients with Advanced Solid Tumors: A First-in-Human Study
• 作者：Carneiro BA, Marron T, Zamarin D, Castañón E, Patel SP, Subbiah V, Mehmi I, El-Khoueiry A, Hamid O, et al.
• PMID：42611979
• DOI：10.1158/1078-0432.ccr-25-4865