同样是靶向 BCMA 的 CAR-T，Carvykti（cilta-cel）和 Abecma（ide-cel）在多发性骨髓瘤里打出的成绩一直不在一个量级。cilta-cel 在 CARTITUDE-1 里把客观缓解率做到 97.9%，严格完全缓解率 82.5%；ide-cel 在 KarMMa 里对应的数字是 73% 和 33%。过去大家习惯把差距归给那对羊驼来源的纳米抗体，理由是结合域不同，杀伤力自然不一样。9 月 19 日发表在《Nature Communications》上的一项研究把这个解释翻了过来：真正拉开差距的可能是启动子，而不是抗体。

一个背景值得先说清楚。cilta-cel 出自南京的传奇生物（Legend Biotech），是第一款由中国公司原创、最终拿到美国 FDA 批文的 CAR-T 产品，2022 年 2 月获批；ide-cel 则由 bluebird bio 和 2seventy bio 开发，2021 年 3 月获批，是历史上第一个获批的 BCMA CAR-T。两款产品先后上市，却在真实世界里反复出现疗效差距，这让"到底差在哪"成了一个被追问多年的问题。

两款产品结构上其实很像，都带 4-1BB 共刺激域和 CD3ζ，都靶向 BCMA，都面向复发难治骨髓瘤。差别集中在两处。一是结合域，cilta-cel 用两个纳米抗体（VHH），ide-cel 用传统单链抗体（scFv）；二是驱动 CAR 表达的启动子，cilta-cel 用 EF1α，ide-cel 用 MND。此前没人把这两个变量拆开单独看过。

纪念斯隆·凯特琳癌症中心（MSK）的研究团队分析了两款产品的真实患者样本，一共 87 例，其中 50 例用 cilta-cel、37 例用 ide-cel，用流式细胞术加单细胞多组学做平行比较。结果指向一个清晰的事实：cilta-cel 的峰值扩增是 ide-cel 的 10 倍，持久性也更长。这背后站着一群炎症性的 GZMK+ T 细胞亚群，高表达 EOMES 转录因子，染色质可及性特征明显，但并不是耗竭表型。GZMK 是颗粒酶 K，和经典的细胞毒性颗粒酶 B（GZMB）不同，这类 GZMK+ T 细胞常出现在慢性炎症和衰老组织里，杀性偏弱却更"能扛"。

真正有说服力的是后面的因果实验。团队在骨髓瘤异种移植模型里做了启动子互换：把 cilta-cel 的 EF1α 换成 MND，或把 ide-cel 的 MND 换成 EF1α。结果 EF1α 启动子单独就能重现更强的肿瘤控制、更高的扩增和 GZMK 转录谱，跟结合域是谁无关。

这个结果把 CAR-T 的设计注意力从"换结合域"拉回到"调表达"。启动子决定了 CAR 蛋白在什么时间、以多强的强度被造出来，进而塑造 T 细胞往哪条分化轨迹走。EF1α 驱动的 GZMK+ 状态，像是一个"既能打又不累"的开关。对下一代 CAR-T 而言，优化启动子可能比重新筛抗体便宜得多，也快得多，这或许是这次研究最实用的地方。

放到更大的图景里看，这个结论也呼应了临床上的既有信号。更早的 CARTITUDE-4 三期试验已经把 cilta-cel 推到更前线，用来那度胺难治的患者去和标准治疗对打，中位无进展生存明显更胜一筹。启动子层面的解释，给这条一路领先的曲线补上了分子层面的注脚。

当然研究也有边界。它是回顾性患者样本加异种移植模型，不是前瞻性随机对照；87 例里两组患者的基线未必完全可比，GZMK+ 亚群和生存获益之间的直接因果链还需要更大样本来夯实。但方向已经摆在那儿了：启动子从来不是设计里的"顺带"变量，它可能是决定 CAR-T 能活多久、能杀多狠的核心杠杆之一。它也再次提醒这个领域，决定 CAR-T 持久性的关键与其说是"有没有被耗竭"，不如说是"卡在了哪一种 T 细胞状态"——而状态，是可以从载体设计上主动去塑造的。

论文信息

• 期刊：Nature Communications
• 发表：2026 年 9 月 19 日
• 题目：The EF1α promoter of cilta-cel drives a highly effective GZMK+ transcriptional program
• 作者：Kevin Herrera、Sneha Mitra、Yuqing Sun 等（纪念斯隆·凯特琳癌症中心）
• PMID：42901918
• DOI：10.1038/s41467-026-77847-9
• 原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42901918/