CAR-T 能不能治愈一部分淋巴瘤患者？这个问题在几个月前已经有了答案。NEJM 那篇十年随访显示，单次 CD19 CAR-T 输注后，大约三分之一的弥漫大 B 细胞淋巴瘤（LBCL）患者和一半的滤泡性淋巴瘤（FL）患者，十年后仍无复发。复发事件集中在前 5.4 年，之后曲线走平。

但跟着冒出来一个更难的问题：那些在患者体内活了十年、还在清除 B 细胞、还在站岗的 CAR-T 细胞，到底是一群什么样的细胞？它们和早早消失的同类，区别在哪里？

8 月 10 日 Nature Medicine 发表的论文，正面回答了这个问题。宾夕法尼亚大学团队对 38 例接受 4-1BB 共刺激抗 CD19 CAR-T（CART19，后来获批为 tisagenlecleucel，商品名 Kymriah）治疗的非霍奇金淋巴瘤患者做了十年追踪，从三个层面解析了这些长寿克隆：单细胞转录组、T 细胞受体（TCR）测序、慢病毒整合位点分析。

五年之后，细胞还在

先看最直接的数字。在 8 例随访超过五年的长期应答者中，5 例体内仍能检测到 CAR19 转基因，跨度 7.0 到 10.1 年。其中 3 例维持 B 细胞耗竭。这个信号很关键：它说明这些 CAR-T 不只是"还活着"，而是持续在清除表达 CD19 的靶细胞。

最极端的一个病例，无进展生存 10.1 年。回输后 9.3 年，CART19 细胞仍占这位患者循环 T 细胞的 1.2%。比例听起来不高，但在回输近十年后还能保住这个水平，已经相当少见。

双阴性：一张不寻常的面孔

长寿细胞最出人意料的地方，是它们的表型。多数 CAR-T 在体内以 CD8+ T 细胞为主，但这批活了十年的细胞，主导表型是双阴性（CD4-CD8-），并且偏向效应记忆样。它们的有氧代谢更活跃，T 细胞活化相关程序上调。

时间轴更耐人寻味。纵向追踪显示，CAR-T 细胞群在经历一个从 CD8+ 到双阴性的渐进转变。活下来的细胞并不是一开始就长成这个样子，而是随着时间一步步"演化"过来的。

这个双阴性表型并非孤例。论文作者指出，这批持久 CAR-T 的转录特征，与之前在急性和慢性白血病中描述的长寿 CAR-T 细胞一致。跨疾病类型，长寿 CAR-T 似乎共享一套分子签名。

一个克隆的十年

TCR 测序给出了一个更精确的观察窗口。回输 9.3 年后，CAR-T 处于寡克隆状态，一条主导克隆占了全部 CAR-T 细胞的 70%。这条克隆不是后来才冒出来的：回输后第 14 天，它就已经存在，当时频率不到 0.1%。

这个发现的价值在于，决定患者十年后 CAR-T 命运的那个克隆，在回输两周内就已经定下了。临床上当时看不出任何差别，分子层面却已经分道扬镳。

安全性这边有个让人安心的数据点。慢病毒整合位点分析显示，主要整合落在 PACS1 基因内，没有发现任何已知会驱动 CAR-T 克隆性扩增的位点。这些细胞的长期存在靠的是正常的功能性持久，不是恶性的克隆性增殖。对于"CAR-T 会不会在多年后诱发继发肿瘤"的担忧，这是个正面的回答。

这意味着什么

这篇论文最实际的贡献，是给出一套"长寿克隆"的可识别特征。如果双阴性表型和那套转录签名真的指向持久性，未来的 CAR-T 产品就能在制造阶段朝这个方向富集细胞，或者把这些特征做成临床上的持久性预测标志物。

不过得把话说清楚：38 例患者、5 例可检测转基因，样本量摆在这里，结论是描述性的，不是因果性的。双阴性表型到底是持久性的原因还是结果，目前判断不了。要验证，得在下一代产品里主动诱导这个表型，再去看长期结局。

还有一层现实含义。CART19 用的是 4-1BB 共刺激域。眼下主流的两类共刺激设计，4-1BB 和 CD28 谁更"长寿"，一直是争论焦点。这篇论文为 4-1BB 这一侧又添了一枚重量级的长期证据。

论文信息

• 题目：Decade-long persistence of CD19 CAR T cells in B cell lymphomas
• 期刊：Nature Medicine，2026 年 8 月 10 日
• 作者：Luca Paruzzo（第一作者），Carl H. June、Stephen J. Schuster、Marco Ruella 团队（宾夕法尼亚大学）
• 临床试验注册：NCT02030834
• PMID: 42575986
• DOI: 10.1038/s41591-026-04578-1