晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的患者最怕听到一个词：免疫耐药。PD-1/PD-L1 抑制剂把一部分人从化疗里解放出来，可一旦耐药，后面的路很窄。二线化疗的客观缓解率常年是个位数到十几个百分点，中位总生存（OS）往往连一年都够呛。9 月底，Journal for Immunotherapy of Cancer 刊出的一项 IIa 期研究给这个人群指了另一条路：往肿瘤里打一针携带「自杀基因」的复制缺陷型腺病毒，再配一种上市几十年的抗病毒老药，把符合方案人群的中位 OS 做到了 24.5 个月。
一个并不新鲜的思路，换了个难啃的靶子
自杀基因疗法本身不算新。把来自单纯疱疹病毒的胸苷激酶（HSV-tk）基因装进一个不能自我复制的腺病毒载体，直接注射进肿瘤；癌细胞表达出这种酶之后，患者再口服前药伐昔洛韦，酶会把前药转化成有细胞毒性的代谢物，就地杀死被转导的细胞。这一步的妙处不在局部杀伤，而在于坏死的肿瘤细胞释放出大量抗原，理论上能唤醒全身免疫，去追打那些从没被针头碰过的远处病灶。
这个组合叫 CAN-2409（aglatimagene besadenovec），由 Candel Therapeutics 开发，此前在胰腺癌、前列腺癌里都试过水。这一次，Aggarwal 团队把靶子对准了最难啃的人群：ICI 治疗后进展的晚期 NSCLC。
三层口径，数字差了一倍
这是一项开放标签 IIa 期试验（NCT04495153），入组 76 例。研究里出现了三层口径：安全性人群 73 例（至少打过一针），符合方案人群 46 例（完整接受两针瘤内注射、按方案完成伐昔洛韦暴露、做完第 12 周影像）。口径不同，数字的差别很大。安全性人群的中位 OS 是 14.3 个月，而那 46 例走完全程的符合方案人群，中位 OS 拉到 24.5 个月（95% CI 16.0 到 33.8）。队列 2 的 41 例可评估患者里，15 例（37%）活过 24 个月，5 例（12%）活过 40 个月。
瘤内注射 CAN-2409（复制缺陷型腺病毒，携带 HSV-tk）
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肿瘤细胞表达 HSV-tk 酶
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口服前药伐昔洛韦 ──► 转化为细胞毒性代谢物
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被转导癌细胞死亡（免疫原性细胞死亡）
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释放肿瘤抗原 ──► 系统性免疫再激活（T 细胞扩增、远处病灶退缩）
| 指标 | 安全性人群（73 例） | 符合方案人群（46 例） |
|---|---|---|
| 中位总生存 OS | 14.3 个月 | 24.5 个月（95% CI 16.0–33.8） |
| 客观缓解率 ORR | — | 10.9%（5/46） |
| 疾病控制率 DCR | — | 71.7%（33/46） |
| 队列2 生存 ≥24 个月 | — | 37%（15/41） |
| 队列2 生存 ≥40 个月 | — | 12%（5/41） |
得说实话，ORR 只有 10.9%，并不漂亮。但 71.7% 的疾病控制率和拖得极长的生存尾巴，指向的是一种「不靠缩瘤、靠控瘤」的获益模式。探索性生物标志物分析也支持这个判断：研究者看到了细胞毒性 T 细胞扩增、未注射病灶的退缩等系统性免疫再激活信号，而且非鳞癌组织学的信号更强。
安全性上，没有 4 级治疗相关不良事件，也没有治疗相关死亡；绝大多数是 1 到 2 级，10 例（13.7%）出现 3 级事件，6 例因不良事件停药，其中 2 例被认为可能与治疗相关（包括仍在进行的 ICI）。
它到底意味着什么
对 ICI 耐药的 NSCLC 来说，这组数据给了一种「叠加免疫」的现实可能。瘤内注射加口服前药，操作门槛不高，不良反应以低级别为主，对已经受过免疫治疗、体质偏弱的患者相对友好。七成以上的疾病控制率、拖到两年开外的生存尾巴，说明它在相当一部分人身上做的是「稳住病情」，而不是「打掉肿瘤」。
但要泼一盆冷水。这是单臂研究，「24.5 个月」是跟历史对照比的，而历史对照天然带着选择偏倚。能坚持打完两针、做完全程影像的患者，本身可能就比中途退出的人更好治。所以这只能算一个有希望（promising）的信号，不是疗效结论。
局限与下一步
研究者自己也承认这一点，随机对照试验已经启动。真正的考验在于，把 CAN-2409 叠加到标准治疗之上，能不能在随机对照设计里重现这种生存优势；「非鳞癌获益更强」这个信号，又能不能在更大样本里站稳。如果 RCT 阳性，这可能是 ICI 耐药 NSCLC 多年里第一个拿到生存证据的瘤内免疫激活疗法。
论文信息
- 期刊：Journal for Immunotherapy of Cancer
- 题目：Prolonged survival after systemic immune reactivation by aglatimagene besadenovec plus valacyclovir in immune checkpoint inhibitor-refractory non-small cell lung cancer
- 作者：Aggarwal C、Sterman D、Dwyer J、Alesi ER、Maldonado F、Mehra R、Bestvina C、Reisenauer J 等
- PMID：42805763
- DOI：10.1136/jitc-2026-015821
- 临床试验注册号：NCT04495153
- 原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42805763/