胰腺导管腺癌（PDAC）被称为"癌王"是有原因的。过去十年，免疫治疗改写了肺癌、黑色素瘤和肾癌的预后，却在胰腺癌面前几乎颗粒无收。问题不全出在免疫细胞，而出在肿瘤外面那层又厚又硬的"壳"：成纤维细胞大量分泌透明质酸，把间质变成致密的胶状网络，既压瘪血管、挡住化疗药，也把免疫细胞拦在门外。9 月 30 日发表在《Nature Medicine》的一项随机 2b 期试验，用一只经过改造的溶瘤腺病毒去拆这层壳，结果把一线化疗的 18 个月生存率从 8.5% 提到了 31.1%。

为什么胰腺癌这么难打

胰腺癌五年生存率长期徘徊在 13% 上下，多数患者确诊时已经转移，失去手术机会。一线标准治疗是 FOLFIRINOX 或吉西他滨联合白蛋白紫杉醇（GnP），中位总生存卡在 8 到 11 个月。困局很大一部分来自"沙漠型"肿瘤微环境：透明质酸把间质撑成胶状，肿瘤内部静水压升高、血管被压迫，化疗药很难真正渗进去，免疫细胞也被物理隔离。

VCN-01（zabilugene almadenorepvec）的思路很直接。它在溶瘤腺病毒骨架上加了编码透明质酸酶（PH20）的基因，病毒在肿瘤里复制、裂解癌细胞的同时，表达的透明质酸酶会降解间质里的透明质酸，等于给肿瘤"松土"。另一个不同点是给药方式：它走静脉注射，不像多数溶瘤病毒依赖瘤内注射，理论上能覆盖全身转移灶。

结果：生存曲线在后期真正分开

这项随机 2b 期试验（NCT05673811）纳入初治的转移性胰腺癌患者，随机分到 VCN-01（两次静脉给药，间隔 14 周）联合 GnP，或 GnP 单药组。主要终点是意向治疗（ITT）和全分析集（FAS）人群的总生存。

ITT 人群里（联用组 53 例，对照组 48 例），中位总生存 10.6 对 8.6 个月（HR 0.69，P=0.196），无进展生存 5.6 对 4.6 个月（HR 0.63，P=0.046）。到 FAS 人群（每组 48 例），差距进一步放大：

更值得玩味的是生存率曲线。15 个月时两组是 35.5% 对 12.8%，18 个月时是 31.1% 对 8.5%。也就是说，在 18 个月这个时间点，联用组还活着的患者接近对照组的四倍。这与中位值只差两个多月形成反差，说明 VCN-01 的获益不是把所有人均匀往前推，而是让一部分患者长期存活。

一个耐人寻味的细节：客观缓解率（ORR）、疾病控制率和 CA19-9 水平在两组之间没有统计学差异。这意味着这只"杀肿瘤"的病毒带来的生存优势，更多可能来自重塑微环境、延长治疗的有效时间，而不是单纯缩小病灶。缓解持续时间 11.2 对 5.4 个月（HR 0.22，P=0.004）也印证了这一点。接受两次给药的亚组获益更明显，血里持续检出病毒基因组提示病毒在持续复制，而且即便产生了中和抗体，第二针的生物活性仍然保留。

安全性没有意外：常见的是发热、流感样症状、肝酶升高和血小板下降，严重不良事件发生率 22.6%，第二针毒性更轻。两组各有一例死亡，都被判定与治疗无关。

这意味着什么

如果 3 期盲法试验能复现这个结果，它会改写一个被反复写死的叙事：胰腺癌不是免疫治疗的禁区，只是需要先把路铺开。静脉给药不依赖影像引导的瘤内注射，在真实世界更容易落地。

不过要冷静。FAS 人群的总生存 P 值是 0.055，恰好卡在传统 0.05 的门槛边缘，研究者宣布主要终点达成，靠的是预先设定的检验框架。样本量也不大，每组只有 48 例，而且目前没有生物标志物能回答一个关键问题：到底哪些患者对透明质酸酶改造最敏感。

局限与下一步

样本量、非盲设计、边缘的 OS P 值，都是不能忽略的限制。下一步的关键是找到能预测应答的生物标志物，并确定两次给药间隔的最优方案。对癌王来说，中位生存从 8.6 个月挪到 10.8 个月的跨越不算惊天动地，但 18 个月生存率从个位数翻到三成，这个信号值得认真对待。

论文信息

• 期刊：Nature Medicine
• 标题：Intravenous hyaluronidase-expressing oncolytic adenovirus with chemotherapy in metastatic pancreatic cancer: a randomized phase 2b trial
• 作者：Garcia-Carbonero R, Pazo Cid R, Macarulla T, Laquente B 等
• PMID：42816596
• DOI：10.1038/s41591-026-04705-y
• 试验注册号：NCT05673811
• 原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42816596/