透明细胞肾癌（ccRCC）的病程里有个尴尬节点：一线免疫治疗失效之后。PD-1/PD-L1 抑制剂联合或不联合靶向药已经是一线标配，可一旦耐药，医生手里的牌就不多了。cabozantinib 是最常用的二线选项之一，但多年来几乎没有更优的方案被正式验证过。这个空档，正是 LITESPARK-011 想填的。
先交代背景。晚期肾癌的一线治疗这几年已经彻底换血，PD-1/PD-L1 抑制剂联合 TKI 或联合 CTLA-4 抑制剂成了主流。可一线方案迟早会耐药，二线该用什么一直没有共识。指南里的候选不少，cabozantinib、仑伐替尼加依维莫司、tivozanib、阿昔替尼都挂着名字，但没有哪个方案在头对头试验里证明自己比别人强。cabozantinib 因为 METEOR 试验的老数据，加上口服方便，成了不少医生的默认选择。
belzutifan 也有来头。这个 HIF-2α 抑制剂 2021 年先获批治疗 VHL 病相关肿瘤，2023 年又获批用于 PD-1/PD-L1 抑制剂和 VEGF-TKI 治疗失败后的晚期肾癌。它和仑伐替尼联用的思路，是想把缺氧信号通路从头到尾封住。
这项 III 期随机对照试验发表在 The Lancet 上，通讯作者是纪念斯隆·凯特琳癌症中心的 Robert Motzer。研究覆盖 25 个国家的 184 个中心，纳入 747 名既往接受过抗 PD-1/PD-L1 治疗后进展的晚期 ccRCC 患者，按 1:1 随机分成两组：一组每天口服 120 mg belzutifan 加 20 mg 仑伐替尼（n=371），另一组每天口服 60 mg cabozantinib（n=376）。
belzutifan 不是化疗药，也不是传统的多激酶抑制剂。它是 HIF-2α 抑制剂，打的是 ccRCC 发病机制里近乎核心的一环。绝大多数散发性 ccRCC 都存在 VHL 抑癌基因失活，这会让 HIF-2α 蛋白异常堆积，继而驱动血管生成和肿瘤生长。把 HIF-2α 摁住，等于从上游掐断这条信号；仑伐替尼则是多靶点 VEGFR 抑制剂，管的是下游的血管通路。
VHL 失活 → HIF-2α 堆积 → VEGF 上调 → VEGFR 激活 → 肿瘤生长
↑ belzutifan 阻断 ↑ 仑伐替尼阻断
一个堵上游、一个堵下游，逻辑上互补。试验设了双主要终点：盲态独立中心评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。第二次中期分析的数据截止到 2025 年 4 月 9 日，中位随访 29 个月。
PFS 的结果很干净。belzutifan 联合组中位 PFS 14.8 个月，cabozantinib 组 10.7 个月，HR 0.70（95% CI 0.59–0.84，p<0.0001）。差距差不多四个月，稳稳跨过显著性门槛。
OS 就没那么利落了。联合组中位 OS 34.9 个月，cabozantinib 组 27.6 个月，HR 0.85（95% CI 0.68–1.05，p=0.061）。方向上联合组更好，但没有达到统计学显著。OS 数据还不成熟，随访还在继续，最终分析可能改变局面，也可能不会。
安全性两组都不轻松。3 级及以上治疗相关不良事件发生率分别是 84%（311/370）和 83%（307/371），几乎打平。最常见的是高血压，联合组 31%，cabozantinib 组 29%。治疗相关死亡联合组 2 例，cabozantinib 组 1 例。
| 指标 | belzutifan + 仑伐替尼 (n=371) | cabozantinib (n=376) |
|---|---|---|
| 中位 PFS | 14.8 个月 (11.2–16.6) | 10.7 个月 (9.2–11.1) |
| PFS HR | 0.70 (0.59–0.84)，p<0.0001 | 参考 |
| 中位 OS | 34.9 个月 (27.5–NR) | 27.6 个月 (24.0–31.4) |
| OS HR | 0.85 (0.68–1.05)，p=0.061 | 参考 |
| 3 级及以上不良事件 | 84% (311/370) | 83% (307/371) |
| 高血压（3 级+） | 31% (114) | 29% (107) |
对临床的意义要分两面看。PFS 的获益是实打实的，HR 0.70 放在二线场景里算相当能打。cabozantinib 能守住这个位置多年，部分原因就是没人拿得出更强的证据，现在有了。但 OS 没到显著，是绕不过去的硬伤。审评机构和医保谈判者都盯着 OS，一个 p=0.061 的结果通常不足以让所有人点头。
这并不意味着方案没价值。二线 RCC 患者真正要的是延缓进展、争取时间，PFS 的改善本身就有意义。两个药都是口服，对生活质量的影响比静脉方案小。如果后续 OS 数据能撑住，belzutifan 加仑伐替尼大概率会挤进二线标准推荐名单。
局限也摆在那里。开放标签设计意味着患者和医生都知道自己在用什么药，主观偏倚没法完全排除。联合组的毒性几乎和单药一样高，84% 的 3 级以上不良事件，对体能状态差的患者是道坎。OS 的悬念要等最终分析揭晓。
亚组数据在摘要里没展开，全文值得翻。IMDC 危险分层、既往免疫治疗的线数这些分层变量，会不会在特定人群里放大或缩小 PFS 的获益，答案可能要等论文全文和后续分析。
论文信息
- 期刊：The Lancet（2026）
- 标题：Belzutifan plus lenvatinib versus cabozantinib in patients with previously treated advanced renal cell carcinoma (LITESPARK-011): an open-label, randomised, controlled, phase 3 trial
- 第一作者：Robert J Motzer（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）
- 试验注册：NCT04586231
- PMID：42586114
- DOI：10.1016/S0140-6736(26)01089-5