胰腺导管腺癌里，超过九成的肿瘤带着 KRAS 突变，其中 G12D 最常见，大约占四成。这个突变曾经是"不可成药"的同义词，直到 G12C 抑制剂 sotorasib、adagrasib 在肺癌获批，业界才开始认真进攻 G12D。MRTX1133、恒瑞的 HRS-4642、Revolution Medicines 的 RMC-6236 相继进入临床开发，很多人默认这场仗难在"能不能结合得上去"。

但一篇刚发表在 Cancer Cell 上的论文抛出一个更麻烦的问题：就算药物结合上了，也未必有效。中科院分子细胞科学卓越创新中心的高栋团队，联合上海交大附属第一人民医院和长海医院，用 242 个患者来源类器官（PDO）做了一次系统筛查，发现一部分 KRAS G12D 肿瘤天然耐药，根源不在 KRAS 本身，而在被压制的先天免疫信号。

KRAS 长期没有药，是因为它的表面光滑，几乎没有可供小分子结合的深口袋。G12C 抑制剂靠的是突变带来的半胱氨酸，共价结合上去，把 KRAS 锁在失活状态。G12D 是甘氨酸变天冬氨酸，没有这个化学把手，只能靠非共价抑制剂硬啃。MRTX1133 是最早做出强选择性的 G12D 抑制剂之一，HRS-4642 是恒瑞进入 I 期的 G12D 抑制剂，RMC-6236 走的则是另一条路，直接结合活性态 RAS，不分亚型。

这些药在动物模型和早期患者里都看到了响应，但一个现实很快浮现：响应率远没到让人满意的程度，而且一部分患者从一开始就不响应。这"一开始就不响应"的部分，就是本文要处理的内在耐药。

团队没有只盯肿瘤细胞。他们收集 242 例胰腺癌患者的肿瘤组织建成 PDO，同时做了基因组、转录组和蛋白组三个层面的测序。最直观的结果是：对 KRAS G12D 抑制剂敏感的 PDO 和耐药的 PDO，在 KRAS 通路本身几乎没差别。差别出现在先天免疫信号通路上。耐药的那批 PDO 里，干扰素相关基因，尤其是 IFN-β，表达被明显下调。

他们接着做了功能验证。在敏感模型里人为敲低干扰素信号，原本有效的药物变得无效；反过来，在耐药模型里激活干扰素信号，特别是补上 IFN-β，耐药被逆转。更进一步，把 IFN-β 和三种 KRAS 抑制剂（MRTX1133、HRS-4642、RMC-6236）两两联合，在天然耐药的模型里显示出协同杀伤。

机制层面，持续的 MYC 活性与 KRAS 抑制的低敏感性相关，并且 MYC 高表达与干扰素信号被压制相关。这给了内在耐药一条可以追踪的线索：MYC 可能是上游，干扰素是下游的执行者。

这篇文章最直接的价值，是给正在临床开发的一批 KRAS 抑制剂提前打了预防针：不要指望单药就能拿下 G12D 胰腺癌，哪怕 G12C 在肺癌里单药就够用。胰腺癌的肿瘤微环境出了名的"冷"，先天免疫信号本来就弱，如果再叠加 MYC 驱动的免疫逃逸，KRAS 抑制剂的疗效会被抵消掉一大截。

对国内读者还有个细节：三种联合测试的药里，有一种是中国公司的，恒瑞的 HRS-4642。而且研究团队几乎全部来自国内机构，说明胰腺癌 KRAS 攻坚这个赛道，国内已经不是跟在后面跑。

当然，这是一项机制性、类器官层面的研究。IFN-β 全身给药的毒性是绕不开的问题，怎么把干扰素只送到肿瘤微环境，或者找到能局部起效的 STING 通路激动剂，是下一步的工程难题。MYC 能不能真的用来筛选敏感患者，也要在前瞻性队列里验证。作者自己把方向指向了干扰素联合 KRAS 抑制的组合策略，真正的考验在动物模型和后续临床试验里。

论文信息

• 期刊：Cancer Cell
• 标题：KRAS G12D-targeted therapy sensitivity depends on interferon signaling activation in pancreatic cancer
• 作者：Yehan Zhang、Shijie Tang、Yi Zhang 等，通讯作者 Dong Gao（中科院分子细胞科学卓越创新中心）
• PMID：42956743
• DOI：10.1016/j.ccell.2026.10.003