mRNA 疫苗最麻烦的地方，从来不是怎么设计序列，而是怎么把它送到需要的人手里。辉瑞和 Moderna 的新冠疫苗都得在零下几十度保存，Moderna 的个体化癌症疫苗 mRNA-4157 也一样。冷链一旦断了，疫苗就废了。对低收入国家、对偏远地区的肿瘤患者来说，这堵墙比疫苗本身更难翻。

9 月 28 日，麻省理工学院 Koch 癌症研究所的团队在《自然·生物技术》上发表了一项工作，想把墙拆掉。他们开发了一个叫 AGENT 的人工智能框架，只用六轮实验、一个月时间，就把两种主流 mRNA 疫苗的脂质纳米颗粒（LNP）配方做成了固态制剂：37°C 下放两个多月，生物活性保持 100%。

水是问题的根源

mRNA-LNP 不稳定，根子在水。mRNA 在水溶液里会被水解，LNP 的脂质膜在液态下也会慢慢崩解，所以只能冻存。Moderna 的 SM-102 和 BioNTech/辉瑞的 ALC-0315 这两套已获批的 LNP 配方，安全性和有效性都有大量数据背书，但都离不开超低温冷链。

把疫苗做成无水的固态（比如冻干粉末），理论上能大幅提升热稳定性，还能和微针贴片这类新递送方式兼容。问题是配方空间太大：脂质种类、比例、缓冲条件、赋形剂，组合起来成千上万。传统方法要么靠经验慢慢试，要么靠高通量筛选却没有智能指导，效率都不高。

六轮实验，一个月收敛

AGENT 的思路是把高通量实验和贝叶斯优化耦合。前者在短时间产生大量数据点，后者从稀疏数据里榨出最多信息，决定下一轮该试什么。整个流程六次迭代就收敛了，耗时不到一个月。

团队拿它去优化两种临床代表性的 LNP，就是 Moderna 的 SM-102 配方和辉瑞/BioNTech 的 ALC-0315 配方，最后得到固态制剂：37°C 储存超过两个月，生物活性仍保持 100%。这个数字意味着疫苗可以脱离冷链，常温运输。

更关键的是免疫原性没打折扣。在啮齿类动物和非人灵长类里，这种热稳定固态疫苗诱导的抗原特异性免疫应答，不比新鲜制备的液体制剂肌肉注射差。

对癌症疫苗意味着什么

对肿瘤疫苗来说，这件事的价值被放大了。Moderna 与默沙东合作的新抗原疫苗 mRNA-4157（V940），用的正是 SM-102 这套脂质，目前已在黑色素瘤和非小细胞肺癌等适应症推进三期临床。这类疫苗要为每位患者单独定制，生产窗口短、运输窗口更紧，冷链成本直接压进每位患者的治疗账单。如果能把它们做成常温固态，医院端的接种门槛会明显降低，中低收入国家的患者也有机会用上。

往更远看，热稳定加上微针贴片，可能改变疫苗接种的组织方式：不需要训练有素的医护人员配液、注射，贴片就能完成。对肿瘤疫苗的辅助治疗或大规模接种场景，这是个现实的想象空间。

局限与下一步

这篇论文还停在临床前。固态制剂的规模化生产工艺、数年尺度的长期稳定性、以及在人体里的真实免疫原性，都还没有答案。作者用「非劣于」来描述免疫应答，是谨慎的说法，最终还是要看人体数据。

另一个隐含的问题在于，这项工作的对象是两种已经获批的 LNP 组成，属于已有配方的热稳定化，而不是从零设计全新递送系统。对新抗原疫苗这类需要为每位患者快速迭代配方的场景，AGENT 能否同样高效，还有待验证。不过「数据高效」恰恰是它最值得关注的地方：用很少的实验拿到可用的结果，这正是个体化生产最缺的能力。

论文信息

• 期刊：Nature Biotechnology
• 题目：Accelerated discovery of thermostable mRNA-lipid nanoparticle vaccines using data-efficient AI
• 作者：Jinbi Tian、Khanh T. M. Tran、Brett H. Pogostin 等（MIT Koch Institute for Integrative Cancer Research）
• PMID：42806112
• DOI：10.1038/s41587-026-03331-w
• 原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42806112/