https://www.tianlalu.uk/tags/tam/ Recent content in TAM on 肿瘤前沿精读 Hugo -- gohugo.io zh-CN Mon, 21 Sep 2026 00:00:00 +0000 https://www.tianlalu.uk/post/car-ohsv-pdl1-tam-macrophage/ Mon, 21 Sep 2026 00:00:00 +0000 https://www.tianlalu.uk/post/car-ohsv-pdl1-tam-macrophage/ <p>溶瘤病毒的经典思路是「杀」：让病毒选择性感染肿瘤细胞，把它们裂解掉。但真正挡住免疫治疗的不只是肿瘤细胞本身，还有躲在肿瘤微环境里的肿瘤相关巨噬细胞（TAM）。这群细胞是出了名的免疫抑制高手，帮肿瘤挡下 T 细胞的进攻，还让多种疗法失灵。</p> <p>厦门大学团队这次换了个思路。他们不跟 TAM 硬碰硬，而是给溶瘤疱疹病毒装上一个 PD-L1 特异性的嵌合受体，让病毒主动去「策反」这些巨噬细胞。论文发表在 Science Advances 上，作者来自厦门大学传染病疫苗研发国家重点实验室，末位作者陈承豪，夏宁邵也在作者之列。夏宁邵这个名字对国内生物医药圈不陌生，他是全球首个戊肝疫苗和国产首个 HPV 疫苗（馨可宁）背后的科学家。如今他的团队把做疫苗攒下的病毒工程功底，用到了溶瘤病毒上。</p> <p>要理解这篇论文，得先说清两个难点。</p> <p>第一，TAM 为什么难对付。肿瘤相关巨噬细胞大多偏向 M2 表型，会分泌抑制性细胞因子压制 CD8 T 细胞，还帮肿瘤长血管、促转移。很多研究想把 M2 重编程回 M1（促炎、抗肿瘤），但体内环境下这种表型转换极不稳定，说变回去就变回去。第二，溶瘤病毒自身的软肋是「病毒耐药」。有些肿瘤对溶瘤病毒根本不敏感，病毒进去裂解不掉几个细胞，单靠溶瘤这一条腿走不远。</p> <p>溶瘤病毒这个领域这几年其实不缺临床突破。T-VEC（talimogene laherparepvec）早在 2015 年就拿到 FDA 批准用于黑色素瘤，成为第一个获批的溶瘤病毒。但获批之后行业发现一个尴尬的现实：单靠病毒溶瘤，在大多数实体瘤里掀不起大浪，瘤内的免疫抑制环境（尤其是 TAM）很快就会把激起的那点火苗按下去。这也解释了为什么这几年溶瘤病毒的研究重心，正从「更强的病毒」转向「更聪明的联合」。</p> <p>团队的解法是把两件事合在一起。他们把 CAR-T 里的「CAR」概念移植到病毒上：在溶瘤单纯疱疹病毒（oHSV）的包膜糖蛋白里嵌进一个 PD-L1 特异性的嵌合受体，做出 CAR-oHSV。因为不少 TAM 表面高表达 PD-L1，这个病毒就有了双嗜性，既能感染肿瘤细胞，又能精准找到 PD-L1 阳性的巨噬细胞。</p> <p>最关键的发现在这里：在病毒耐药的肿瘤模型里，CAR-oHSV 优先去结合 PD-L1+ 的 TAM，并触发一条依赖 STING 的重编程通路，把这些巨噬细胞改造成 CXCL9+ 的表型。CXCL9 是招募 T 细胞的关键趋化因子，改造后的巨噬细胞抗原交叉呈递能力也变强了，肿瘤内部于是自发燃起一波内源性的抗肿瘤 T 细胞应答。</p> <p>换句话说，这个病毒干的不是「杀」，是「策反」。它把免疫抑制的帮凶，变成了免疫攻击的发起者。</p> <table> <thead> <tr> <th>设计要素</th> <th>作用</th> <th>结果</th> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td>PD-L1 嵌合受体嵌入病毒包膜</td> <td>赋予病毒双嗜性</td> <td>同时靶向肿瘤细胞与 PD-L1+ TAM</td> </tr> <tr> <td>STING 依赖的重编程</td> <td>把免疫抑制 TAM 转向抗肿瘤表型</td> <td>变为 CXCL9+，抗原交叉呈递增强</td> </tr> <tr> <td>内源性 T 细胞应答</td> <td>肿瘤局部自发的适应性免疫</td> <td>在病毒耐药模型中重建抗肿瘤免疫</td> </tr> </tbody> </table> <p>更实际的看点在于联合。论文显示 CAR-oHSV 能与过继性 T 细胞疗法、免疫检查点阻断疗法协同，去攻克原本对免疫治疗耐药的肿瘤。这意味着它未必是单打独斗的疗法，更像现有免疫治疗的一根「放大器」。</p> <p>临床意义要冷静看待。这仍是临床前研究，数据来自小鼠模型，从「病毒耐药模型里的表型转换」到「人体肿瘤里的疗效」，中间隔着巨大的不确定性。病毒本身的安全性需要评估，PD-L1 在胎盘、部分免疫细胞上也有表达，脱靶风险不容忽视。但方向是清楚的：过去十几年大家一直想怎么把 TAM 干掉，或者把它们变回好细胞；这个工作给了一个新的、可工程化的抓手，用病毒的嗜性去做精准的细胞重编程。</p> <p>对国内来说，这还是一次「疫苗平台向肿瘤免疫延伸」的样本。夏宁邵团队在戊肝疫苗、HPV 疫苗上积累的工程化和产业化经验，正在往溶瘤病毒赛道迁移。如果 CAR-oHSV 平台能往前走，它可能给「免疫冷肿瘤」提供一种把冷转热的新工具，补上溶瘤病毒的一个短板。</p> <hr> <p><strong>论文信息</strong></p> <ul> <li>标题：Rejuvenating endogenous antitumor immunity via a chimeric receptor-engineered oncolytic virus targeting tumor-associated macrophages</li> <li>期刊：Science Advances (2026)</li> <li>作者：Chaolong Lin、Shaopeng Li、Rui Lou、Ningshao Xia、Chenghao Huang 等（厦门大学公共卫生学院，传染病疫苗研发国家重点实验室）</li> <li>PMID：42758830</li> <li>DOI：10.1126/sciadv.aef6767</li> <li>原文：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42758830/</li> </ul>