EGFR 耐药后，HER3 ADC 补位：恒瑞 III 期把 PFS 从 5.4 个月拉到 8.3 个月

Sun, 08 Nov 2026 00:00:00 +0000

对于携带 EGFR 敏感突变的晚期非小细胞肺癌患者，奥希替尼把一线治疗变成了每天吃药的日常，但这枚药总有失效的一天。几乎每个病人最终都会耐药，而耐药之后，标准答案长期只有化疗：培美曲塞加铂类，中位无进展生存期（PFS）五个来月，还要搭上骨髓抑制和脱发。这条走了十几年的老路，眼下被一款 HER3 抗体偶联药物（ADC）撞开了一道口子。

11 月 7 日，《柳叶刀》刊出 HERON-Lung01 试验的中期分析。恒瑞医药的 HER3 ADC ruzaltatug rezetecan 在 EGFR-TKI 耐药的非鳞 NSCLC 患者里，把独立盲审中心（BICR）评估的中位 PFS 从化疗组的 5.4 个月提升到 8.3 个月，疾病进展风险下降 53%（HR 0.47，95% CI 0.36–0.60）。这是 HER3 ADC 在这一人群里拿到的第一个 III 期阳性结果。

一个"憋屈"的靶点，一条绕开它的路

HER3，也叫 ERBB3，是个处境尴尬的靶点。它在肺癌里高表达，EGFR-TKI 耐药之后往往会进一步上调，被不少研究者当成耐药机制的帮凶之一。但它自身的酪氨酸激酶活性极弱，想靠小分子抑制剂去堵它，几乎走不通。ADC 的思路恰好绕开这个尴尬：抗体负责认出 HER3 高表达的肿瘤细胞，连接子再把细胞毒载荷精准送进去。

这条路线此前已有先行者。第一三共的 patritumab deruxtecan（HER3-DXd）在 I/II 期里证明了 HER3 ADC 对 EGFR-TKI 耐药人群有效，但一直没跨过 III 期这道门槛。恒瑞这次把样本量拉满，用随机对照的 III 期设计来回答同一个问题。

62 个中心，498 人，头对头化疗

HERON-Lung01 是随机、开放标签的 III 期试验，在中国 62 个中心开展。入组条件是 18–75 岁、携带 EGFR 敏感突变（19 外显子缺失或 L858R）、经 EGFR-TKI 治疗后进展的局部晚期或转移性非鳞 NSCLC。498 名患者按 1:1 随机，接受 ruzaltatug rezetecan 8.0 mg/kg（250 例）或培美曲塞联合卡铂/顺铂四周期后培美曲塞维持（248 例）。分层因素包括脑转移、EGFR 突变亚型，以及是否一线用过第三代 TKI。

EGFR 突变 NSCLC，EGFR-TKI 治疗后进展（n=498）
        │
        │ 1:1 随机（分层：脑转移 / 突变亚型 / 一线三代 TKI）
   ┌────┴────┐
   ▼         ▼
ruzaltatug   培美曲塞 + 卡铂/顺铂
rezetecan    ×4 后培美曲塞维持
8.0 mg/kg    (n=248)
(n=250)         │
   │            │
   └─────┬──────┘
         ▼
  主要终点：BICR 评估的 PFS（ITT）

中位随访 7.7 个月时，主要终点已经打穿。ADC 组中位 PFS 8.3 个月，化疗组 5.4 个月，HR 0.47，单侧 p<0.0001。患者接受 ruzaltatug rezetecan 后，疾病进展或死亡的风险比化疗低了 53%。

指标	ruzaltatug rezetecan（n=250）	化疗（n=248）
中位 PFS（BICR）	8.3 个月	5.4 个月
HR（95% CI）	0.47（0.36–0.60）	参照
≥3 级 TRAE	41%（101/248）	39%（93/239）
中性粒细胞减少（≥3 级）	26%	19%
白细胞减少（≥3 级）	12%	12%
贫血（≥3 级）	6%	11%
因 TRAE 停药	1%	1%

安全性上没出现让人意外的黑天鹅。≥3 级治疗相关不良事件（TRAE）两组相当，41% 对 39%，最常见的是中性粒细胞减少（26% 对 19%）和白细胞减少（各 12%）。≥3 级贫血在 ADC 组反而更低（6% 对 11%），这大概和化疗组用了卡铂或顺铂有关。因 TRAE 停药两组都是 1%。ADC 组报告了一例研究者判定可能与治疗相关的死亡。

多出来的三个月，和少掉的一部分毒性

这份数据的份量，在于它可能改写 EGFR-TKI 耐药后的治疗顺序。过去，奥希替尼耐药后的患者无论之前有没有用过含铂双药，最终大多回到化疗；免疫单药在这一人群里效果有限，双抗和各类 ADC 都在抢这个位置。现在，一款 HER3 ADC 用 III 期证据证明，不靠化疗也能把 PFS 拉长近 3 个月，毒性还更轻一些。

对患者来说，8.3 个月对比 5.4 个月，多出来的不只是时间，还有免去住院输液化疗的那份从容。对中国读者尤其有意义：试验完全在中国入组，恒瑞是本土企业，这款药一旦获批，国内可及性会比不少进口 ADC 更直接。

局限与下一步

现在下结论还早。这是中期分析，总生存期（OS）数据远未成熟，而 OS 才是这场竞赛的终点线。开放标签设计可能带来评估上的细微偏差。498 例全部来自中国，换到其他人群是否同样成立，还要再看。另一个悬而未决的问题，是 ruzaltatug rezetecan 与 patritumab deruxtecan、以及一大票 EGFR×HER3 双抗 ADC 之间的相对位置，目前没有头对头数据。

下一步的看点很清晰：成熟的 OS 数据，以及 ADC 往前线推进、或与第三代 EGFR-TKI 联用的尝试。如果 OS 也能兑现，EGFR 突变 NSCLC 的治疗版图又要重画一次。

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