https://www.tianlalu.uk/tags/interferon/ Recent content in Interferon on 肿瘤前沿精读 Hugo -- gohugo.io zh-CN Tue, 03 Nov 2026 00:00:00 +0000 https://www.tianlalu.uk/post/kras-g12d-interferon-pancreatic-resistance/ Tue, 03 Nov 2026 00:00:00 +0000 https://www.tianlalu.uk/post/kras-g12d-interferon-pancreatic-resistance/ <p>胰腺导管腺癌里，超过九成的肿瘤带着 KRAS 突变，其中 G12D 最常见，大约占四成。这个突变曾经是&quot;不可成药&quot;的同义词，直到 G12C 抑制剂 sotorasib、adagrasib 在肺癌获批，业界才开始认真进攻 G12D。MRTX1133、恒瑞的 HRS-4642、Revolution Medicines 的 RMC-6236 相继进入临床开发，很多人默认这场仗难在&quot;能不能结合得上去&quot;。</p> <p>但一篇刚发表在 Cancer Cell 上的论文抛出一个更麻烦的问题：就算药物结合上了，也未必有效。中科院分子细胞科学卓越创新中心的高栋团队，联合上海交大附属第一人民医院和长海医院，用 242 个患者来源类器官（PDO）做了一次系统筛查，发现一部分 KRAS G12D 肿瘤天然耐药，根源不在 KRAS 本身，而在被压制的先天免疫信号。</p> <p>KRAS 长期没有药，是因为它的表面光滑，几乎没有可供小分子结合的深口袋。G12C 抑制剂靠的是突变带来的半胱氨酸，共价结合上去，把 KRAS 锁在失活状态。G12D 是甘氨酸变天冬氨酸，没有这个化学把手，只能靠非共价抑制剂硬啃。MRTX1133 是最早做出强选择性的 G12D 抑制剂之一，HRS-4642 是恒瑞进入 I 期的 G12D 抑制剂，RMC-6236 走的则是另一条路，直接结合活性态 RAS，不分亚型。</p> <p>这些药在动物模型和早期患者里都看到了响应，但一个现实很快浮现：响应率远没到让人满意的程度，而且一部分患者从一开始就不响应。这&quot;一开始就不响应&quot;的部分，就是本文要处理的内在耐药。</p> <p>团队没有只盯肿瘤细胞。他们收集 242 例胰腺癌患者的肿瘤组织建成 PDO，同时做了基因组、转录组和蛋白组三个层面的测序。最直观的结果是：对 KRAS G12D 抑制剂敏感的 PDO 和耐药的 PDO，在 KRAS 通路本身几乎没差别。差别出现在先天免疫信号通路上。耐药的那批 PDO 里，干扰素相关基因，尤其是 IFN-β，表达被明显下调。</p> <p>他们接着做了功能验证。在敏感模型里人为敲低干扰素信号，原本有效的药物变得无效；反过来，在耐药模型里激活干扰素信号，特别是补上 IFN-β，耐药被逆转。更进一步，把 IFN-β 和三种 KRAS 抑制剂（MRTX1133、HRS-4642、RMC-6236）两两联合，在天然耐药的模型里显示出协同杀伤。</p> <p>机制层面，持续的 MYC 活性与 KRAS 抑制的低敏感性相关，并且 MYC 高表达与干扰素信号被压制相关。这给了内在耐药一条可以追踪的线索：MYC 可能是上游，干扰素是下游的执行者。</p> <table> <thead> <tr> <th>发现</th> <th>证据来源</th> <th>临床含义</th> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td>G12D 肿瘤存在天然耐药亚群</td> <td>242 个 PDO 多组学分型</td> <td>单用 KRAS 抑制剂难以全覆盖</td> </tr> <tr> <td>耐药亚群先天免疫信号下调</td> <td>转录组 + 蛋白组</td> <td>免疫微环境决定疗效上限</td> </tr> <tr> <td>IFN-β 可逆转耐药</td> <td>敲低/激活干扰素的功能验证</td> <td>联合治疗的理论依据</td> </tr> <tr> <td>MYC 持续活跃与耐药相关</td> <td>与 IFN 抑制正相关</td> <td>潜在的分层标志物</td> </tr> </tbody> </table> <table> <thead> <tr> <th>药物</th> <th>机制</th> <th>靶点</th> <th>开发方</th> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td>MRTX1133</td> <td>非共价抑制剂</td> <td>KRAS G12D</td> <td>Mirati</td> </tr> <tr> <td>HRS-4642</td> <td>非共价抑制剂</td> <td>KRAS G12D</td> <td>恒瑞医药</td> </tr> <tr> <td>RMC-6236</td> <td>RAS(ON) 多选择性抑制剂</td> <td>泛 RAS（含 G12D）</td> <td>Revolution Medicines</td> </tr> </tbody> </table> <p>这篇文章最直接的价值，是给正在临床开发的一批 KRAS 抑制剂提前打了预防针：不要指望单药就能拿下 G12D 胰腺癌，哪怕 G12C 在肺癌里单药就够用。胰腺癌的肿瘤微环境出了名的&quot;冷&quot;，先天免疫信号本来就弱，如果再叠加 MYC 驱动的免疫逃逸，KRAS 抑制剂的疗效会被抵消掉一大截。</p> <p>对国内读者还有个细节：三种联合测试的药里，有一种是中国公司的，恒瑞的 HRS-4642。而且研究团队几乎全部来自国内机构，说明胰腺癌 KRAS 攻坚这个赛道，国内已经不是跟在后面跑。</p> <p>当然，这是一项机制性、类器官层面的研究。IFN-β 全身给药的毒性是绕不开的问题，怎么把干扰素只送到肿瘤微环境，或者找到能局部起效的 STING 通路激动剂，是下一步的工程难题。MYC 能不能真的用来筛选敏感患者，也要在前瞻性队列里验证。作者自己把方向指向了干扰素联合 KRAS 抑制的组合策略，真正的考验在动物模型和后续临床试验里。</p> <hr> <p><strong>论文信息</strong></p> <ul> <li>期刊：Cancer Cell</li> <li>标题：KRAS G12D-targeted therapy sensitivity depends on interferon signaling activation in pancreatic cancer</li> <li>作者：Yehan Zhang、Shijie Tang、Yi Zhang 等，通讯作者 Dong Gao（中科院分子细胞科学卓越创新中心）</li> <li>PMID：<a class="link" href="https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42956743/" target="_blank" rel="noopener" >42956743</a></li> <li>DOI：<a class="link" href="https://doi.org/10.1016/j.ccell.2026.10.003" target="_blank" rel="noopener" >10.1016/j.ccell.2026.10.003</a></li> </ul>