https://www.tianlalu.uk/tags/glucocorticoid/ Recent content in Glucocorticoid on 肿瘤前沿精读 Hugo -- gohugo.io zh-CN Sat, 07 Nov 2026 00:00:00 +0000 https://www.tianlalu.uk/post/liver-metastasis-hematopoiesis-immunosuppression/ Sat, 07 Nov 2026 00:00:00 +0000 https://www.tianlalu.uk/post/liver-metastasis-hematopoiesis-immunosuppression/ <p>结直肠癌、胰腺癌、胃癌的患者，一旦查出肝转移，预后急转直下。更让人头疼的是，同样用 PD-1/PD-L1 抑制剂，有肝转移的患者应答率往往比没有肝转移的低一截。临床医生对这种现象见得多了，背后的机制却一直讲不清。</p> <p>中国科学院上海营养与健康研究所 Jun Qin 团队在 Science 上给出了一种解释。肿瘤不是被动地&quot;住进&quot;肝脏这个本就偏免疫耐受的器官，而是主动改写了肝脏的造血走向，把本该帮忙抗肿瘤的细胞，反过来变成了免疫系统的刹车。</p> <h2 id="肝转移与免疫耐药缺的是一环机制">肝转移与免疫耐药，缺的是一环机制 </h2><p>肝转移和免疫治疗耐药挂钩，这几年有大量回顾性数据支撑。多个 PD-1/PD-L1 抑制剂的研究里，肝转移患者的客观缓解率低于其他转移部位。主流解释落在肝脏的免疫耐受属性上：肝脏长期接触来自肠道的抗原，天生倾向于克制免疫反应。</p> <p>但这套说法有个缺口。肝脏的免疫耐受是固有的，为什么偏偏是转移灶出现之后才加重？这篇论文的切入点就在这。肿瘤也许不是借用了肝脏现成的免疫耐受，而是自己动手重编程了肝脏的造血。</p> <h2 id="造血干细胞是怎么变成免疫刹车的">造血干细胞是怎么变成免疫刹车的 </h2><p>团队追踪了肝转移发生的过程。转移灶在肝脏门静脉周围建立了一个异位的&quot;造血龛&quot;，通过 Kupffer 细胞介导的 CCR1 信号，把骨髓里的造血干细胞招募过来。被招募的造血干细胞（论文称 LM-HSC）保留着自我更新和多向分化的能力，但分化方向被一个关键变化带偏了：转录因子 CREB 被激活，把干细胞强制推向髓系，尤其产生膜联蛋白 A1 阳性的未成熟中性粒细胞。</p> <p>这些 ANXA1+ 中性粒细胞随后分泌糖皮质激素，通过旁分泌激活附近 CD8+ T 细胞和 NK 细胞上的糖皮质激素受体，诱导免疫检查点表达上调、功能失能。一句话，肿瘤在肝转移灶里搭了个就地生产免疫抑制信号的&quot;造血工厂&quot;。</p> <pre tabindex="0"><code>肝转移灶 │ ▼ 门静脉周围形成异位造血龛 │ ▼ Kupffer 细胞 CCR1 信号 ──► 招募骨髓造血干细胞（HSC） │ ▼ LM-HSC：CREB 激活，偏向髓系分化 │ ▼ 产生 ANXA1+ 未成熟中性粒细胞 │ ▼ 旁分泌糖皮质激素 │ ▼ CD8+ T / NK 细胞糖皮质激素受体激活 │ ▼ 免疫检查点上调 + 功能失能 ──► 免疫抑制 </code></pre><table> <thead> <tr> <th>环节</th> <th>关键分子或细胞</th> <th>作用</th> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td>招募</td> <td>Kupffer 细胞 / CCR1</td> <td>把骨髓造血干细胞吸引到肝转移灶周围</td> </tr> <tr> <td>分化</td> <td>CREB / LM-HSC</td> <td>把造血干细胞推向髓系，产生 ANXA1+ 未成熟中性粒细胞</td> </tr> <tr> <td>效应</td> <td>糖皮质激素 / GR</td> <td>旁分泌激活 CD8+ T 和 NK 细胞上的糖皮质激素受体</td> </tr> <tr> <td>结果</td> <td>检查点上调 + 功能失能</td> <td>T 细胞和 NK 细胞失去杀伤肿瘤的能力</td> </tr> </tbody> </table> <h2 id="一个老问题一套新靶点">一个老问题，一套新靶点 </h2><p>这条机制的临床含义很直接。它给&quot;肝转移患者免疫治疗耐药&quot;这个老问题补上了一套可操作的靶点清单：CCR1 信号、CREB、糖皮质激素受体，或者 ANXA1+ 中性粒细胞本身。糖皮质激素本来就是临床上最常用的免疫抑制剂，肿瘤在局部&quot;自产&quot;糖皮质激素来压制免疫细胞，这个链条此前没有这么清晰的证据。</p> <p>如果后续能在人体肝转移样本里复现同样的通路，那么阻断 CCR1 或糖皮质激素受体，就有可能在肝转移患者身上重新&quot;唤醒&quot;免疫治疗。这对结直肠癌、胰腺癌、胃癌这些肝转移高发的癌种，意义不小。</p> <h2 id="局限与下一步">局限与下一步 </h2><p>研究把机制链条捋得很清楚，但离临床还有距离。这条通路在人体样本里的普适性，以及针对 CCR1 或糖皮质激素受体的干预能不能在患者身上奏效，都需要后续验证。糖皮质激素受体抑制剂、CCR1 拮抗剂在肿瘤免疫里的剂量窗口和安全性，也是单独的一课。</p> <p>方向是清楚的：与其继续在肝脏固有免疫耐受的老框架里打转，不如把肝转移当成一个被肿瘤改造过的&quot;造血器官&quot;来对待。</p> <hr> <h2 id="论文信息">论文信息 </h2><ul> <li><strong>标题</strong>：Tumor metastasis co-opts liver hematopoiesis to promote immunosuppression</li> <li><strong>期刊</strong>：Science</li> <li><strong>作者</strong>：Qiang Pan、Xuege Wang、Yaqi Li 等，通讯作者 Jun Qin（中国科学院上海营养与健康研究所）</li> <li><strong>PMID</strong>：42986959</li> <li><strong>DOI</strong>：10.1126/science.aea3046</li> <li><strong>PubMed 原文</strong>：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42986959/</li> </ul>