胃癌二线新尝试：堵住 CD47「别吃我」信号，ORR 从 26.6% 提到 40.3%

Mon, 28 Sep 2026 00:00:00 +0000

肿瘤细胞在进化中学会了一招：在表面高表达 CD47，对巡逻的巨噬细胞喊「别吃我」。巨噬细胞表面的 SIRPα 一旦接住这个信号，吞噬动作就被按下暂停。过去几年，药企一直想堵住这条通路，让巨噬细胞重新张开嘴。结果并不顺利，第一代 CD47 抗体先后因为贫血副作用和疗效不达标折戟。

9 月 24 日，《自然·医学》发表的一项随机 II 期试验，把这条路又往前推了一步。Evorpacept 联合曲妥珠单抗、雷莫西尤单抗和紫杉醇（evo+TRP），在经治的 HER2 阳性晚期胃癌/胃食管结合部癌中，把客观缓解率（ORR）从对照组的 26.6% 拉到 40.3%。数值漂亮，但统计学上差了一口气。

HER2 阳性胃癌约占全部胃癌的 15% 到 20%，这个话题对中国尤其重。中国是全球胃癌发病和死亡负担最重的国家之一，每年新发病例占全球四成以上。曲妥珠单抗联合化疗仍然是 HER2 阳性胃癌一线治疗的基石，但几乎所有患者最终都会耐药。后线治疗里，ADC 德曲妥珠单抗已经改变了格局，可仍然有大量患者缺乏有效选择。

这正是 ASPEN-06 试验想回答的问题：在曲妥珠单抗联合化疗这个成熟骨架上，再加一个 CD47 阻断剂，能不能让疗效更进一步？

Evorpacept 是 ALX Oncology 研发的 CD47 融合蛋白。它的设计要点在于：用高亲和力的 CD47 结合域，接在一个改造过的、不与 Fcγ 受体结合的 Fc 片段上。这个「失活 Fc」设计，是为了绕开第一代 CD47 抗体的致命伤。红细胞表面同样表达 CD47，抗体一旦结合红细胞，就会引发贫血和「抗原沉默」，把本该作用于肿瘤的药物大量吸附掉。Evorpacept 刻意降低了 Fc 与红细胞的结合，试图在疗效和贫血之间找平衡。

ASPEN-06 的 II 期部分随机了 127 名经治、HER2 过表达的晚期胃癌/胃食管结合部癌患者，分别接受 evo+TRP（n=63）或 TRP 单用（n=64）。主要终点是研究者评估的 ORR。结果如下：

人群	evo+TRP	TRP 单用	绝对差值
意向治疗人群（ITT，n=127）	40.3%	26.6%	+13.7%
新鲜活检 HER2+ 亚组（n=48）	54.8%	23.1%	+31.7%

两个人群的 ORR 差值（13.7% 和 31.7%）都超过了预设的改善阈值，ITT 要求至少 8.0%，亚组要求至少 9.7%，这一关过了，达到了预设的两项主要目标之一。

但试验还有另一条主要分析：把 ORR 和历史 30% 的基准（雷莫西尤单抗+紫杉醇的历史数据）做比较。这一关没有跨过去。ITT 人群 40.3%（单侧 P=0.0949）、新鲜活检亚组 54.8%（单侧 P=0.030），都没达到预设的单侧 α=0.025 的统计学标准。

换句话说，evorpacept 的加入确实让更多患者的肿瘤缩小，head-to-head 的对比是阳性的，但和「历史 30%」这条硬杠杠比，差了临门一脚。这个结果很微妙：它不是失败，也不是干净利落的胜利。

值得玩味的是那个新鲜活检 HER2+ 亚组。54.8% 对 23.1%，31.7 个百分点的差距相当大。这部分患者是「在治疗后再做活检、确认 HER2 仍然阳性」的人群，提示真正保留 HER2 表达、而非靠历史检测结果入组的患者，可能才是 evorpacept 的获益人群。研究者也做了相应的生物标志物分析，把「新鲜活检 HER2 阳性或 ctDNA 检出 HER2 扩增」定义为「保留的 HER2 状态」，用来检验它能否把获益患者提前挑出来。

对临床实践来说，这项试验还不足以改写指南，但它给 CD47 通路在实体瘤里的前景又添了一块证据。安全方面，evo+TRP 的血液学毒性更高一些，总体安全性尚可接受。这一点尤其要紧，因为贫血正是压垮第一代 CD47 抗体的那根稻草。

样本量只有 127 人，主要终点的统计设计又分了两条线，结论天然变得复杂。II 期数据能否在 ASPEN-06 的 III 期部分复现，是下一个关键节点。如果 III 期能坐实「新鲜活检 HER2+ 亚组」的优势，CD47 通路就有望在胃癌二线找到自己的位置；如果 III 期又差一口气，这条路可能和 magrolimab 一样，慢慢沉寂下去。

论文信息

期刊：Nature Medicine（《自然·医学》）
论文：Evorpacept plus trastuzumab, ramucirumab and paclitaxel in HER2-positive gastric cancer: a randomized phase 2 trial
作者：Shitara K, Wainberg Z, Tabernero J, Van Cutsem E, et al.
PMID：42786305
DOI：10.1038/s41591-026-04700-3
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42786305/

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