https://www.tianlalu.uk/tags/can-2409/ Recent content in CAN-2409 on 肿瘤前沿精读 Hugo -- gohugo.io zh-CN Sun, 04 Oct 2026 00:00:00 +0000 https://www.tianlalu.uk/post/can-2409-suicide-gene-therapy-ici-refractory-nsclc/ Sun, 04 Oct 2026 00:00:00 +0000 https://www.tianlalu.uk/post/can-2409-suicide-gene-therapy-ici-refractory-nsclc/ <p>晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的患者最怕听到一个词：免疫耐药。PD-1/PD-L1 抑制剂把一部分人从化疗里解放出来，可一旦耐药，后面的路很窄。二线化疗的客观缓解率常年是个位数到十几个百分点，中位总生存（OS）往往连一年都够呛。9 月底，Journal for Immunotherapy of Cancer 刊出的一项 IIa 期研究给这个人群指了另一条路：往肿瘤里打一针携带「自杀基因」的复制缺陷型腺病毒，再配一种上市几十年的抗病毒老药，把符合方案人群的中位 OS 做到了 24.5 个月。</p> <h2 id="一个并不新鲜的思路换了个难啃的靶子">一个并不新鲜的思路，换了个难啃的靶子 </h2><p>自杀基因疗法本身不算新。把来自单纯疱疹病毒的胸苷激酶（HSV-tk）基因装进一个不能自我复制的腺病毒载体，直接注射进肿瘤；癌细胞表达出这种酶之后，患者再口服前药伐昔洛韦，酶会把前药转化成有细胞毒性的代谢物，就地杀死被转导的细胞。这一步的妙处不在局部杀伤，而在于坏死的肿瘤细胞释放出大量抗原，理论上能唤醒全身免疫，去追打那些从没被针头碰过的远处病灶。</p> <p>这个组合叫 CAN-2409（aglatimagene besadenovec），由 Candel Therapeutics 开发，此前在胰腺癌、前列腺癌里都试过水。这一次，Aggarwal 团队把靶子对准了最难啃的人群：ICI 治疗后进展的晚期 NSCLC。</p> <h2 id="三层口径数字差了一倍">三层口径，数字差了一倍 </h2><p>这是一项开放标签 IIa 期试验（NCT04495153），入组 76 例。研究里出现了三层口径：安全性人群 73 例（至少打过一针），符合方案人群 46 例（完整接受两针瘤内注射、按方案完成伐昔洛韦暴露、做完第 12 周影像）。口径不同，数字的差别很大。安全性人群的中位 OS 是 14.3 个月，而那 46 例走完全程的符合方案人群，中位 OS 拉到 24.5 个月（95% CI 16.0 到 33.8）。队列 2 的 41 例可评估患者里，15 例（37%）活过 24 个月，5 例（12%）活过 40 个月。</p> <pre tabindex="0"><code>瘤内注射 CAN-2409（复制缺陷型腺病毒，携带 HSV-tk） │ ▼ 肿瘤细胞表达 HSV-tk 酶 │ ▼ 口服前药伐昔洛韦 ──► 转化为细胞毒性代谢物 │ ▼ 被转导癌细胞死亡（免疫原性细胞死亡） │ ▼ 释放肿瘤抗原 ──► 系统性免疫再激活（T 细胞扩增、远处病灶退缩） </code></pre><table> <thead> <tr> <th>指标</th> <th>安全性人群（73 例）</th> <th>符合方案人群（46 例）</th> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td>中位总生存 OS</td> <td>14.3 个月</td> <td>24.5 个月（95% CI 16.0–33.8）</td> </tr> <tr> <td>客观缓解率 ORR</td> <td>—</td> <td>10.9%（5/46）</td> </tr> <tr> <td>疾病控制率 DCR</td> <td>—</td> <td>71.7%（33/46）</td> </tr> <tr> <td>队列2 生存 ≥24 个月</td> <td>—</td> <td>37%（15/41）</td> </tr> <tr> <td>队列2 生存 ≥40 个月</td> <td>—</td> <td>12%（5/41）</td> </tr> </tbody> </table> <p>得说实话，ORR 只有 10.9%，并不漂亮。但 71.7% 的疾病控制率和拖得极长的生存尾巴，指向的是一种「不靠缩瘤、靠控瘤」的获益模式。探索性生物标志物分析也支持这个判断：研究者看到了细胞毒性 T 细胞扩增、未注射病灶的退缩等系统性免疫再激活信号，而且非鳞癌组织学的信号更强。</p> <p>安全性上，没有 4 级治疗相关不良事件，也没有治疗相关死亡；绝大多数是 1 到 2 级，10 例（13.7%）出现 3 级事件，6 例因不良事件停药，其中 2 例被认为可能与治疗相关（包括仍在进行的 ICI）。</p> <h2 id="它到底意味着什么">它到底意味着什么 </h2><p>对 ICI 耐药的 NSCLC 来说，这组数据给了一种「叠加免疫」的现实可能。瘤内注射加口服前药，操作门槛不高，不良反应以低级别为主，对已经受过免疫治疗、体质偏弱的患者相对友好。七成以上的疾病控制率、拖到两年开外的生存尾巴，说明它在相当一部分人身上做的是「稳住病情」，而不是「打掉肿瘤」。</p> <p>但要泼一盆冷水。这是单臂研究，「24.5 个月」是跟历史对照比的，而历史对照天然带着选择偏倚。能坚持打完两针、做完全程影像的患者，本身可能就比中途退出的人更好治。所以这只能算一个有希望（promising）的信号，不是疗效结论。</p> <h2 id="局限与下一步">局限与下一步 </h2><p>研究者自己也承认这一点，随机对照试验已经启动。真正的考验在于，把 CAN-2409 叠加到标准治疗之上，能不能在随机对照设计里重现这种生存优势；「非鳞癌获益更强」这个信号，又能不能在更大样本里站稳。如果 RCT 阳性，这可能是 ICI 耐药 NSCLC 多年里第一个拿到生存证据的瘤内免疫激活疗法。</p> <hr> <p><strong>论文信息</strong></p> <ul> <li>期刊：Journal for Immunotherapy of Cancer</li> <li>题目：Prolonged survival after systemic immune reactivation by aglatimagene besadenovec plus valacyclovir in immune checkpoint inhibitor-refractory non-small cell lung cancer</li> <li>作者：Aggarwal C、Sterman D、Dwyer J、Alesi ER、Maldonado F、Mehra R、Bestvina C、Reisenauer J 等</li> <li>PMID：42805763</li> <li>DOI：10.1136/jitc-2026-015821</li> <li>临床试验注册号：NCT04495153</li> <li>原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42805763/</li> </ul>