奥希替尼搞不定的 PACC 突变，伏美替尼在 FURTHER 试验里交出 68% 缓解率

Mon, 19 Oct 2026 00:00:00 +0000

EGFR 突变是肺癌靶向治疗的起点，也是最成熟的一块。但"成熟"这个词，只对两种经典突变成立：19 外显子缺失和 L858R。这两种占了 EGFR 突变人群的大头，奥希替尼这类三代 TKI 对付它们已经相当顺手。问题是，EGFR 突变家族远不止这两类。

有一群被统称为 PACC 突变的罕见变异，过去几年一直卡在"知道有问题、却没什么药好用"的尴尬位置上。PACC 是 P-loop 和 αC-helix compressing 的缩写，说的是 EGFR 激酶域里两个关键结构，P 环和 αC 螺旋，上的一类压缩型突变。它们把 ATP 结合口袋的形状给改了，导致一代、二代 TKI 结合不牢，就连奥希替尼的疗效也时好时坏。这类患者一线到底该用什么，始终没有一个像样的答案。

10 月 16 日，《Cancer Cell》上线的 FURTHER 研究给了这部分患者一个交代。这项 1b 期、随机、一线治疗试验（NCT05364073），入组的是携带 PACC 突变的转移性 NSCLC 患者，随机分成两组，分别接受伏美替尼 160 mg（25 例）或 240 mg（22 例）。

先说药本身。伏美替尼（firmonertinib）是一款国产三代 EGFR TKI，2021 年已在中国获批用于 T790M 耐药突变的治疗。它和奥希替尼同属三代，但结构上多了一个三氟乙氧基侧链。研究者此前就怀疑，这个侧链能让药物在 ATP 口袋里的结合更灵活，进而覆盖到一些奥希替尼够不着的突变。FURTHER 的数据验证了这个猜测。

疗效数据相当能打。240 mg 组的客观缓解率（ORR）达到 68%，160 mg 组是 43%。缓解持续时间上，240 mg 组中位 14.6 个月，160 mg 组还没达到。中位无进展生存期（PFS）两个剂量分别是 16.0 个月和 11.1 个月。

指标	160 mg（n=25）	240 mg（n=22）
客观缓解率（ORR）	43%	68%
中位缓解持续时间（DoR）	未达到	14.6 个月
中位无进展生存期（PFS）	11.1 个月	16.0 个月
因不良事件减量	19%	24%
因不良事件停药	3%	0%

更值得提的是脑转移的数据。基线就有脑转移的患者里，颅内客观缓解率是 47%（8/17）。对 EGFR 突变患者来说，脑转移是个绕不开的难题，能进脑、能在脑里起效的 TKI，价值不用多说。

安全性上，两个剂量的耐受都算可以。治疗相关不良事件导致的减量，160 mg 组 19%，240 mg 组 24%；停药比例分别是 3% 和 0%。没有出现让人意外的毒性信号。

这件事对国内患者的意义，比大多数新药数据都直接。EGFR 突变在亚洲肺癌患者里的比例接近一半，PACC 突变虽然在 EGFR 突变里算少数，但绝对人数并不少。过去这批患者常常被默认用奥希替尼，而奥希替尼对很多 PACC 突变其实效果有限。一款已经在中国上市、医院里就能开到的国产药，如果真能把 PACC 突变的缓解率做到 68%，意味着这部分患者不用再等一个全新的、遥遥无期的药。

当然，得把话说回来。这是 1b 期数据，样本量加起来不到 50 例，随机分组的用意主要是比较两个剂量，而不是和奥希替尼正面打对台。68% 这个数字漂亮，但它能不能在更大规模、更长随访里站住，还要看后续的注册研究。另外，PACC 突变内部也不是铁板一块，G719X、S768I、L747X 这些具体突变对药物的反应可能差别很大，FURTHER 目前的数据还不足以一一拆开讲。

方向是清楚的：PACC 突变这个被三代 TKI 时代漏掉的角落，正在被重新审视。伏美替尼用它那个三氟乙氧基侧链，先迈出了有数据支撑的一步。

论文信息

期刊：Cancer Cell（2026 年 10 月 16 日）
标题：Firmonertinib in advanced non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor P-loop and αC-helix compressing mutations
作者：Le X, Wang J, Yu Y, Zhao Y, Planchard D, 等
PMID：42887497
DOI：10.1016/j.ccell.2026.09.011
PubMed 原文：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42887497/

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